从临床角度剖析一个小水针改大输液中药品种的合理性

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2004-12-02

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审评一部王海南
在2002年颁布的《药品注册管理办法》（试行）中，小水针改大输液的中药新药属于“中药、天然药物注册分类”第7类，即“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂”。由于中药的有效成份不如化学药明了，且注射剂的给药途径又是直接入血，临床上中药注射剂一旦出现不良反应，其后果往往较为严重。因此，对中药注射剂的研制在临床方面提出了较高的技术要求。国家药品监督管理局于1999年颁布的《中药注射剂研究的技术要求》中规定：“注射剂的小水针、粉针剂、大输液互相改变，而不改变给药途径的属四类新药。原剂型上市前未按二类新药技术要求作过临床研究的，该新药临床试验要求同二类新药。原剂型上市前曾按二类新药技术要求作过临床研究的，新药临床试验先按四类新药要求进行II期临床试验，……”虽然《药品注册管理办法》（试行）中的中药、天然药物注册分类已发生改变，但是上述规定中的原则仍然沿用至今。这与化学药“同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究”的规定是不同的。也就是说，中药小水针改大输液需要很好地考虑临床方面的因素。
临床方面的因素概括起来主要是两个方面，一是要做到安全效佳，二是要使用方便。一般而言，小水针改大输液后，对于减少护士的操作、方便临床用药而言，其益处是不言自明的。然而要做到安全效佳，如果仅仅只从药学方面的质量可控及产品稳定性来考虑，那是不够的，还必须与小水针原有的适应症联系起来。下面仅举一例加以剖析，以期能对小水针改大输液的研发工作有所启示。
某注射液原为小水针，上市药品的规格为2ml、5ml、10ml、20ml四种，可用于肌内注射或静脉滴注，临床用于病毒性心肌炎、心功能不全及肝炎的治疗。小水针中的溶剂为注射用水，由20%氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，临床上多将其配入糖水中供静脉滴注用。现研发单位将该小水针改为氯化钠大容量注射液。原则上，小水针改大输液后，原有的适应症是不能随意调整的，也就是说，大输液的适应症也必须为病毒性心肌炎、心功能不全及肝炎。这样一来，适应症与大输液溶剂之间的矛盾就凸显出来了，其中，尤以心功能不全最为明显。原小水针通常用于慢性心功能不全，对于慢性心功能不全属收缩性心力衰竭者，其治疗原则中有“限制钠盐摄入”之规定，而大输液溶剂却为氯化钠溶液，临床使用时即与该治则相矛盾。虽然在临床上有专家通过给心衰患者补钠取效的，但这纯属个人用药经验，对于有较多样本量的临床试验而言是不能冒险而为之的，况且，临床试验还有伦理学要求的约束。当然，也有人会认为，上述矛盾可以通过应用利尿剂加以解决，这在临床试验中属于合并用药。但是，由于大输液中“额外加入”的钠盐导致利尿剂的增加或加量使用所带来的不良反应就给受试者带来了额外的安全性方面的风险。总之，大输液对于心功能不全这一适应症而言，既违背相关的治疗原则，又增加了临床试验的不安全性，所以从临床的角度看，小水针改大输液的合理性就受到了很大的质疑。
从上述例子不难看出，在小水针改大输液的研发工作中，必须要树立综合评价的观念，要将药学与临床问题有机地结合起来加以通盘考虑，只有这样，小水针改大输液的研发才能步入合理的轨道，才能真正服务于临床，造福于患者。

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