试谈中药制剂研究中残留溶剂检查

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2004-12-01

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审评一部阳长明

中药制剂中的残留溶剂系指在中药的提取分离过程中，以及在辅料的生产、制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害。因此，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。溶剂残留研究是药品质量研究的重要内容，对溶剂残留量的控制也是控制药品质量、保障用药安全的重要手段。
1中药残留溶剂可能引入的途径
中药有机溶剂残留的引入，从理论上讲，在中药提取分离、辅料生产、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能。
1.1 提取分离工艺可能引入有机溶剂残留
中药新药的研究大多数是以中药材为起始原料，为提高疗效、减小剂量、便于制剂，除少数情况直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取；多数情况尚需进一步分离。提取分离过程中除多数情况使用水、醇外，也有采用其他溶剂或添加剂、介质等进行的，因此有可能引入有机溶剂残留。
在中药提取纯化工艺中，应尽量避免使用一、二类有机溶剂。在人们传统认识中，中药是有一定的安全性保障的，大多是采用水、醇等进行制备；天然药物提取制备的药品，应尽可能地制备成绿色产品，不应由此带来环保问题，甚至安全性问题。
1.2 制剂工艺过程产生的有机溶剂残留
在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备等。
1.3 辅料有机溶剂残留导致制剂有机溶剂的残留
辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂的质量。
2 残留溶剂检查及研究的一般原则
如上所述，中药有机溶剂残留的引入，在中药提取分离、辅料制备、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的检测和控制。但是，药品研究者可以通过对药品制备工艺、有机溶剂的性质等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性地对某些溶剂进行残留量研究。因此，药品研究者在进行有机溶剂残留量研究之前，需要首先对药品中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂是需要进行残留量的检测和控制。
2.1 提取分离工艺可能引入的有机溶剂残留
对于提取分离过程中可能引入的有机溶剂（包括可能使用的添加剂、介质等引入的残留），应该进行研究与控制。
2.2 制剂工艺过程产生的有机溶剂残留
对制剂制备过程中，可能引入的有机溶剂残留，应进行残留量的研究和控制。
2.3 辅料有机溶剂残留导致制剂中有机溶剂的残留
对于辅料的残留溶剂水平的了解，有利于辅料的选择，有利于考虑其对制剂质量的可能影响。
对于新研发的辅料，对其有机溶剂残留研究的要求，参照化学药原料药的要求。对于目前制剂中经常使用的常规辅料的有机溶剂残留情况及其对制剂质量的影响，建议逐步予以关注。
3 研究方法的建立与方法学验证
在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方法学研究建立合理可行的检测方法。具体问题参见相关指导原则。
4 几个相关问题
4.1 进行残留量研究及确定残留量限度需要结合品种具体情况进行考虑
4.1.1 剂型、给药途径：不同制剂发挥疗效的机理不同，对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同。例如注射剂与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，有机溶剂残留量的要求就可能相对比较严格。
4.1.2 适应症：出于治疗一些特殊疾病的考虑，有时候较高水平的溶剂残留量也可能被允许，如肿瘤或艾滋病用药等，但需要有相关的利弊分析报告。
4.1.3 剂量、用药周期：对于低剂量、短期用药的制剂，允许存在的残留溶剂水平可以相对高一些。
4.2 有机溶剂残留量表示方法
4.2.1 允许日接触量：允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种类之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。部分有机溶剂的PDE值可参考ICH有机溶剂残留量研究指导原则中的数据。
4.2．2 浓度限度：在PDE表示方法的基础上，为了便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）/（1000×剂量（g/天）），其中剂量初步定为10g/天。
以上两种表示方法在有机溶剂残留研究中均可行，其中以PDE值来计算是更精确；而对于某一具体制剂来说，以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。但中药日服用量往往超过10g，在制定限度时，应考虑其服用量。
4.3 无限度规定的有机溶剂
对于目前尚无充分的毒理学研究资料而未规定其PDE值和浓度限制的有机溶剂，若在药物的制备过程中使用到了这类溶剂，建议药品研发者尽量检索有关溶剂的毒性等研究资料，关注其对临床用药安全性和药品质量控制的影响。
4.4 多种有机溶剂综合影响：在最终制剂中，可能会有多种有机溶剂残留，目前对有机溶剂残留量的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度，也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但当使用的溶剂很多，或残留量较大，或每日摄取量高于10g时，建议关注多种有机溶剂的综合影响。
如采用大孔吸附树脂纯化中药的制剂中，苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物可能有苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）等多种有机溶剂共存，也还有可能在提取、分离及制剂制备中有其他的有机溶剂残留、所用辅料的有机溶剂残留等，而且中药制剂的日服用量有可能超过10g，直接参照ICH中的相关限度标准就不一定合适。
5 总结
在中药制剂工艺中应尽量避免一、二类溶剂的使用，维护中药“绿色、环保、健康”的形象。但由于中药制剂工艺的发展，中药制剂中残留溶剂问题难以避免。对于中药制剂中残留溶剂问题，应逐步予以重视，并相应开展研究工作，制定相应的检查项目，以保证中药制剂的质量。

参考文献（略）

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