Ergocalciferol(麦角钙化醇)生物等效性指导原则草案

发布日期

2018-04-13

发文字号

信息分类

指导原则

有效地区

中国

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

中检院

正文内容

包含非强制性建议

麦角钙化醇等效性试验指导意见草案

本指导意见代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：

麦角钙化醇

剂型/用药途径：

胶囊/口服

推荐的研究方案：

体外试验和/或体内试验（2个试验）

1. 体外试验方案

假设受试制剂与参比制剂RLD满足定性（Q1，含有相同的非活性成分，处方一致）和定量（Q2）一致，受试制剂采用的非活性成分级别与参比制剂相一致，则可仅基于体外方法（下述胶囊破坏定量试验(QCRT)）建立生物等效性(BE)，确保API可从胶囊中等量释放出来。

胶囊破坏定量试验

胶囊破坏定量试验法应使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，方法如下：

溶出介质: 0.5 N NaOH含 0，5%和10% 溶于DI 水溶液的Triton-X-100
装置: II (桨法)
转速: 100 rpm
体积: 500 mL
取样时间: 15, 30, 45, 60和 90 分钟和/或参比制剂在溶出介质中累积溶出量达到80%。

根据FDA获得的信息以及USP药典论坛中的建议体外药物释放方法开发过程中也非常关键。

厂商应使用USP 4法（流通池法）针对药品开发体外药物释放方法。如果需要，还可以使用USP2法（桨法）开发另一种方法，然后将其与使用USP4法开发的方法进行比较。

1 Marques, MRC, Cole E et al., Stimuli to the Revision Process: Liquid-filled Gelatin Capsules.USP Pharm Forum.

2009; 35(4, July-Aug) 1029-41.

体内试验选项

如果仿制制剂与参比制剂相比，处方中非活性成分不是Q1/Q2一致，并且非活性成分的级别与参比制剂不一致，则需通过以药代动力学为终点评价指标的体内试验来建立生物等效性。建议进行2个体内生物等效性试验。

1.研究类型：空腹

试验设计：单剂量、双向，双周期交叉体内试验

给药剂量：1.25 mg (50,000IU)
受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。
附注：为了得到稳定的血浆中麦角钙化醇的基线，受试者应在给药之前和血浆样本采集期间接受稳定的饮食。受试者应避免所有活性维生素D化合物和维生素d补充剂食品。此外，受试者应在研究期间/洗脱期至少10天内避免长时间直射阳光。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单剂量、双向，双周期交叉体内试验

给药剂量：1.25 mg (50,000IU)
受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。
附注：参见上述附注。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的麦角钙化醇。

因为麦角钙化醇（维生素D2）是一种内源性物质，对于空腹和餐后试验，血浆中度骨化醇的浓度计算采用基线校正的方法，在所有的药动计算中，均应将剂量-24、-16、-8和0个小时的基线值减去，以消除内源性的问题。如果采用0h进行基线修正后的血浆浓度呈负值，将其该值设为0。并且任何以给药前剂量浓度为基准的对象，如超过其Cmax的5%，应被排除在统计分析之外，90%置信区间的计算应基于剩余数据。

*有关内源性化合物的其他信息见附录。

定量测定须能充分区分生物样本中内源性和外源性的，母体和代谢生成的维生素D相关的化合物。

请提供其代谢物1α, 25-(OH)2D2也具有类似治疗效果的支持性实验数据。请提供代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。应提供代谢物的如下数据：个体及平均浓度，个体及平均药代动力学参数，AUC和Cmax的几何平均值、以及二者的几何平均值之比。

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：角钙化醇

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数将在审评申请时确定。

附录：

一些药物是内源性化合物，因为这些化合物实在体内自然生成的或存在于日常饮食中。因为这些化合物与所使用的药物一致，将外源药物与内源性化合物区分开可能比较困难，建议申请者测量血液(血浆)中内源性化合物的基线水平，并在用药后从每个受试者的药物总浓度中减去这些基线水平，已达到测定内源性药物产品的目的。内源性化合物是由人体自然产生还是存在于饮食中，推荐的BE试验方法不同，具体如下：

l内源性化合物是由人体自然产生，建议在给药前不同时间点测量多个基线浓度，并以适当的方式减去基线，以符合药物的药代动力学特性。

l此外，当内源性化合物来自膳食摄入时，建议在研究前和研究过程中严格控制摄入量。受试者应该在研究之前被安置在一个诊所，并提供标准化的饮食，在试验前和药代动力学采样日所提供的食物中受试内源性化合物的浓度应保持一致。

对于以上两种方法，建议申请者确定每一段特定时间段的基线浓度。如果基线校正结果为负值，则在计算基线校正的AUC之前，应将值设为0。药物动力学和统计分析应在未校正和校正后的数据上进行。BE结果的判定应基于基线校正后的数据。

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