Epinephrine(肾上腺素)生物等效性试验指导意见草案

发布日期

2019-09-27

发文字号

信息分类

指导原则

有效地区

中国

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

中检院

正文内容

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对该品种的思考度。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本草案建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果你想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员。

有效成分: 肾上腺素

剂型/用药途径: 注射剂/肌肉注射、皮下注射

给药剂量： 0.3 mg / 0.3 mL

概述：

参比（R）制剂是药物-装置的组合产品1，其中药物部分由注射液组成，而装置部分由自动注射器组成。FDA建议受试（T）制剂在处方和体外研究方面符合以下标准，在这种情况下，体内生物等效性（BE）试验可能不是必需的。

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处方：

FDA建议T的处方与R的处方定性（Q1）2和定量（Q2）3相同。

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体外试验：

FDA建议使用含肾上腺素的T和R自动注射器进行以下体外试验。

1.研究类型：传输体积

试验设计：应进行传输体积试验以确定从装置中排出的液体的体积。试验应包括至少三种不同的注射速度。注射速度的选择应考虑R产品的标签，其中包括以下语言：“一直向下推柱塞，直到它发出咔哒声并保持2秒”。所有的选择都应该在ANDA提交中得到充分的证明。

等效性依据：传输体积的群体生物等效性（PBE）4分析。

2.研究类型：触发力

试验设计：应进行触发力试验以确定启动装置所需的力。

试验应包括至少三种不同的注射速度。注射速度的选择应考虑R产品的标签，其中包括以下内容：“一直向下推柱塞，直到它发出咔哒声并保持2秒”。所有的选择都应该在ANDA提交中得到充分的证明。

等效性依据：触发力的群体生物等效性（PBE）分析。

3．研究类型：注射后针头完整性

试验设计：应进行注射后的针头完整性试验来确定以不同角度注射通过不同穿透挑战的材料后针头的完整性。该试验的目的是测定所提出的T产品在不同角度和不同布料上使用时触发和穿透的能力，并将这些属性与R产品进行比较。该试验应该包括至少三种不同穿透挑战的材料（材料属性包括，例如材料类型、密度和厚度）至少有三个注射速度和至少三个入射角。材料，注射速度以及角度的选择应考虑R产品的标签，其中包括以下语言： “用针朝下向大腿前外侧肌内或皮下注射”和“如有必要，可通过衣服注射”和“一直向下推柱塞，直到它发出咔哒声并保持2秒”。在ANDA申请书中，所有选择都应该充分合理。

等效性依据：T和R装置之间的定性比较：（i）以注射速度和入射角触发注射的能力，（ii）针穿透材料的能力，以及（iii）注射针后的完整性。

在某些情况下，FDA可能会要求提供信息和/或比较数据，包括但不仅限于：残留体积、注射力、挣脱力、挤出力以及针防护功能。

附注：

FDA建议申请人对T和R产品的所有规格均进行上述体外试验。对于每种规格，至少使用三批T和R产品，每批不少于10个制剂单位。FDA建议，如果合适的话，三个主要的稳定性批次也可被用于证明体外生物等效性。三批T产品的应由关键设备组件相同的三个不同批次制备。T产品应由待售的最终装置组成部分和最终药物成分配方组成。T批次的生产过程应反映商业批次生产过程。如果可行的话，T和R产品应在相同的仪器条件下研究。应使用R产品进行方法验证，并应提供用于验证的R产品的批号。申请人应提供以上列出的每个体外生物等效性试验的所有相关标准程序和验证数据。

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装置：

申请者应参考FDA发布的行业指南Comparative Analyses and Related Comparative Use Human Factors Studies for a Drug-Device Combination Product Submitted in an ANDA (2017年1月)。该指南提供了FDA对设计的仿制的含药药物装置与参比制剂比较时任何差异的识别和评估的想法。

FDA建议发起人在设计T产品时考虑R产品的以下特征：

？单次使用、单剂量、固定剂量、预充式手动注射器装置。

？R产品的外部操作原理和外部关键设计属性。

？R产品的尺寸和外形。

另外，应进行体外试验以支持所提出的T产品的功能性、准确性和稳健性5，6。

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1.见 21 CFR 3.2(e)(1).

2. Q1 (定性相同)：指受试制剂与参比制剂处方中使用的非活性成分相同。

3. Q2 (quantitative sameness) ：指供试品中使用的非活性成分的浓度与参比产品中该非活性成分浓度的偏差范围为± 5%。

4.请参阅推荐的特殊制剂布地奈德吸入混悬剂的有关群体生物等效性分析程序的相关原则

5.参考行业和FDA工作人员指南 “Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products”(2013年6月) 中自动注射装置研究的相关原则

6.参考行业和FDA工作人员指南 “Glass Syringes for Delivering Drug and Biological Products:

Technical Information to Supplement International Organization for Standardization (ISO) Standard 11040-4” (2013年6月) 中预充式注射器装置研究的相关原则

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