谈谈“国际多中心临床研究申请”

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2003-10-13

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谈谈“国际多中心临床研究申请”
药审中心审评三部冯毅
近来在进口药品的注册申请中，“国际多中心临床研究申请”的数量有所增加。如何评估已在国外取得初步临床研究结果、拟在国内开展Ⅲ期临床研究的此类申请，各方面认识不同。
对此，本文就化学药品“国际多中心临床研究申请”的有关情况，谈谈笔者对此问题的几点看法。
一、国际多中心临床研究所具有的积极意义
从近期的申请数量上看，今年上半年申请国际多中心临床研究的申请量已与此前两年的总量持平。国际多中心临床研究申请的增多表明，我国药物临床研究的整体水平在进步，与国际研究的同步性在增强。从管理的角度讲，这与去年12月1日开始实施的《药品注册管理办法》，首次在注册规章中初步明确了此类申请的基本原则也有着直接的关系。同时此类申请的增加也反映出我国入世后，经济发展的全球化趋势在不断增强，国外制药企业对中国医药市场的信心也在不断增加，并已开始尝试从“产品输出”到“研发输出”。
我国是人口大国，有着十分丰富的临床病历资源，特别是在某些适应症领域还具有显著的优势。参加国际多中心临床，对缩短此类药物的整体研发周期具有重要意义。同时，发展中国家所具备的其它优势，比如在病历招募、临床研究的成本投入等方面，无疑对降低药物的研发成本也会带来积极的作用。
通过参加与国际同步的临床研究，获取和分享临床对某些疾病最新治疗手段和相关治疗信息，对于提高临床对相应疾病的认知水平，增加国民对最新治疗手段的可获得性，无疑也具有积极的促进作用。
以上所讨论的尚不足以全面概括国际多中心临床研究的积极方面。相信申办人、临床研究机构以及患者都会从自身的角度总结概括出更为全面的内容。笔者作为技术评价机构的一员认为，由于评价机构所履行的责任，要求其在清楚地认识到此项申请所具有的积极作用的同时，还需理智地发现这类药物注册申请自身特定的规律，以准确把握其技术评价中的关键问题。或换而言之，从技术评价的角度积极、负责地推进此项工作的开展是评价机构肩负的责任和义务。
二、我国现行法规对此类申请的原则要求
我国目前把药品注册申请分为两个阶段实施管理，即申请临床研究阶段和申请生产上市阶段。《药品管理法》第二十九条及相关条款，要求对在我国境内申请临床研究和生产上市的药物须经国务院药品监督管理部门批准。对此，法规的要求是明确地。《药品注册管理办法》分别对两个申请阶段的操作程序、管理要求有详尽的阐述，并在其第四章阐述“药物的临床研究”管理时，将国际多中心临床研究列入其范畴——第四十七条对申请国际多中心临床研究的主要条件提出了原则性要求。
由以上法规条款可见，在我国现行的药品注册管理体制下，国际多中心临床申请是按照申请临床研究的整体原则进行要求的，目前尚无为此设定的其它特殊的分类途径。
国际多中心临床申请的基础性研发工作始于国外。由于不同国家和地区的国情不同，对临床研究的管理体制有极大的差别。一些国家以渐进式管理方式进行，根据临床研究的进展对申办人的申报资料提出相应的要求，FDA是此类临床管理方式的代表。欧盟对临床研究的管理由各成员国负责，有些成员国采取备案制的方式进行管理。
由于各国在临床研究管理上存在“差异”，而此类申请在跨国提出时——在我国提出国际多中心临床申请时，这些“差异”不可避免地显现在申报的程序上以及对申报资料的要求等诸多方面。如何解决这一问题，回答是要在我国现行药品注册管理的法规框架内进行操作。同时，要求申办人要更加重视对申报资料的准备，特别是针对国内外要求上的“差异”，要以丰富和详实的讨论加以回答。这意味着申报资料的准备绝不再是简单地翻译。
三、关于部分申报资料的准备
有些申办人在与我们的讨论中提出，申请国际多中心临床研究的资料如果按照现行的国内申请临床研究的资料去要求，是不可能实现的。或者说，如果按照现行临床研究资料的要求特别是药学方面的资料，去准备国际多中心临床的资料，实际是堵住了此类申请的途径。笔者认为，这种观点是不正确的。其一，它仅注意到国内外对申请临床研究资料要求上的表面差异，而忽略了管理机构在此阶段评价理念的一致性，就是既要尊重药物特别是新化合物研发是渐进过程的这一客观实事，同时也要十分关注临床研究用药物本身的品质，以及高度关注临床受试是否获得足够的安全保证等系列的科学和伦理方面的问题；其二，这种观点机械地理解了按照临床申请的有关要求准备资料的含意。
药物的研发，特别是新化合物的研发过程是渐进的过程。研发的深入程度与所获得的其是否具有药用价值的信息是成正相关的。比如在药学方面，伴随药用价值的不断显现生产规模会逐步转向工业化水平，在这一过程中会对合成工艺再进行深入的研究和优化；对药物中杂质的研究和限度的控制，既要求有化学方面深入的研究，也要有临床前安全性研究的相互支持与佐证；在药物的质量控制方面，既要考虑生产过程中各关键环节的控制，又要与所建立的、并不断完善的质量标准控制相结合；不同阶段的稳定性数据与其所要开展的临床试验周期也是具有内在关系的等等……。其实，对于药学方面这种质量控制既要符合药物研发自身规律、又要保证临床用药质量、保证患者安全的管理理念，在FDA分别于1995年和2003年颁布的“申请Ⅰ期临床研究申报资料的格式和内容要求指南” （Content and Format of Investigational New Drug Application for Phase 1 Study of the Drugs, including well-characterized, therapeutic， biotechnology-derived products）和“申请Ⅱ、Ⅲ临床研究药物化学、生产制造质控方面指南” （ INDs for phase 2 and phrase 3 studies, Chemistry Manufacturing, and Control information ）中已有较为清晰的阐述。笔者在此列举这两份“指南”是要说明，重视临床研究药物的质量，并通过相应的资料形式加以要求，同时充分重视申办人在资料中的讨论意见，是国内外药品注册评价工作均十分强调的。
假如申办人仅仅是向海外公司引入国际多中心临床研究这一项目本身，而对于海外Ⅲ期临床前研发的整体递进过程知之甚少，只能被动地根据海外公司所提供的信息，机械地按照我国临床申请的有关要求组织申报资料（特别是药学资料）的话，很难设想申报资料会实现其所要求证的申请目的，多中心项目的引进也就难以如期实现。
另外，《注册管理办法》第四十七条第二款有如下的要求，“国家药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床研究的同时，可以根据需要，要求申请人在中国首先进行Ⅰ临床试验”。由于此项申请的目的主要是进行Ⅲ期临床研究，在批准实施后如不能如期进入Ⅲ期，其实质是直接影响多中心“项目引进”的成败。对于如何看待法规此款要求，笔者认为评价者和申办人均应站到科学的层面、对此加以分析研究。
这里简要回顾以下美国的情况。1997年美国国会颁布的FDA现代化法案（The Food and Drug Modernization Act of 1977）要求FDA在咨询有关部门后就妇女和少数族裔参加临床试验的问题加以调研，确保药物上市后对上述人群用药的指导。1999年FDA颁布了“人群药代动力学指导原则”（Population Pharmacokinetics），其中鼓励在Ⅰ、Ⅱa期开展人群药代动力学研究。2001年10月FDA公布了一篇从1995～1999年，在美国批准上市新化合物实体关于临床受试种族分布情况和产品标签中种族信息发布的调查报告（Participation of Racial/Ethnic Groups in Clinical Trials and Race-Related Labeling: A Review of New Molecular Entities Approved 1995-1999）。这篇报告对此间185个新上市的化合物的临床受试进行了回顾性分析，并对其上市标签信息进行了分类研究。关于标签统计的结果表明，45％（84/185）的上市产品标签标注有不同程度的种族（使用）信息声明，其中8％（15/185）的产品涉及有实质内容的不同。这8％中的50％属于代谢不一致、39％在有效性上反应不一致、11％在安全性上表现不同。以上信息再次表明，如同经典的认识，药物在不同种族间的反应差异是客观存在地实事。对此，在药物的研发和注册阶段，予以关注是十分必要的。这也是药物临床研究阶段要加以研究和解决的问题之一。
对于在国内申请的国际多中心临床研究，申办人在立项引入阶段对此问题就应加以研究考虑，在申报资料中应根据已经取得的研究信息，对此对有较为清晰的初步分析。可以通过对临床前和临床药代的全面分析讨论，提出本项研究是可以在继承国外研究结果的基础上，按照研究计划继续进行；还是在补充部分国外研究“盲点”的基础上再行开展的初步意见。在申报资料准备的方面还有许多值得讨论的问题。由于篇幅有限在此难以全面展开，这需要申办人结合具体的申请积极实践。
四、正确评估和把握国际多中心临床研究的风险
有一种观点认为，国际多中心临床研究是在境外已经取得了Ⅰ、Ⅱ期乃至Ⅲ临床研究的基础上，在我国提出申请的。境外的研究已经取得了一定的人体应用数据，故所研究的药物在安全性上已无太大的担忧，其距上市仅是“一箭之隔”。从这一观点得出的结论是：对于评价机构来讲，评估此类申请利弊/风险的难度不大；对国内临床研究工作而言，其主要使命是保证与国际研究同步。应该讲，持此观点的人不在少数。
笔者认为，应该客观科学地评估和把握国际多中心临床研究的风险。不错，此类药物的研发确实已经走过了“从试管到人体应用”的最初阶段。受试药物是否会产生严重的不良反应，在前期的临床试验研究中已经得到了初步的回答。但研发的“风险”仍“潜伏”在后期需要不断回答和验证的命题中。国际上药物研发的统计数据最能说明这种风险的存在。一般进入Ⅰ临床结束后约有30％左右药物由于在人体中发现毒性或无应用价值而终止试验，而Ⅱ期后约有33％能进入Ⅲ临床，即便如此Ⅲ期临床结束后也仅有不到30％的药物能进入申请上市的阶段。可见，根据药物研发的一般规律进入Ⅲ期临床试验的药物仍具有很高的淘汰率。这与以往“确证”性临床研究的风险是完全不同的。
另外，通过对相应资料（比如研究者手册、试验方案等）的评估，确保在以往试验中已经发现问题或风险在后续试验中已经得到了充分的控制，也是评价机构、申办人、临床研究者所必须予以关注的内容。
国际多中心临床带来了国际药物研发中较为前沿的课题。课题中的技术问题需要评价机构、申办人以及临床研究者从不同的角度去思考、交流、判断。2003年7月，药审中心在颁布执行《创新药物技术审评程序》中，将国际多中心临床申请纳入了该程序。纳入该程序意味着评价机构在综合评价此类申请时，将投入更多的资源。我们也希望志力于引进前沿药物研究的申办人，在引入项目的同时引入更多的“科学讨论”，并将其体现在所申报的资料中，最终通过科学的讨论和证明使国际多中心临床申请的工作计划得以如期实现。
类别:审评三部

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