试谈中药制剂工艺研究中评价指标的选择

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2003-09-17

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试谈中药制剂工艺研究中评价指标的选择
阳长明杜晓曦
中药、天然药物制剂工艺研究过程中，对关键技术条件的筛选和确定，需要采用科学、客观、可量化比较的实验方法与评价指标，以获得科学、合理的结果。如何使有效成分得以保留，如何保证制剂的安全有效，如何求证工艺的科学、合理，或用什么作为制剂工艺的评价指标，是新药工艺研究必须面对的问题。但由于中药、天然药物所含成分十分复杂，基础研究比较薄弱，有效成分往往不明确，或者含量极低；药效作用的发挥常常是多成分、多靶点综合发挥作用；不同的新药品种往往需要个性化的工艺，这些都给制剂工艺的研究增加了难度，特别是对评价指标的选择，尤其是提取、分离与纯化工艺研究的评价指标的选择带来了一定的困惑。本文试就此进行分析探讨。
目前中药、天然药物提取、分离与纯化工艺研究所选择的评价指标的情况是：（1）以处方中某一药材的某一化学成分或有效部位的提取转移率为指标，其成分可能是有效成分之一，也可能仅是指示性成分；（2）以水浸出物或有机溶剂浸出物为指标；（3）以某一成分的转移率、浸出物的量等几个指标综合评分，以其结果作为评价指标；（4）以生物学指标或药效学指标作为评价指标。
1．有效成分和有效部位制剂对于有效成分制剂和有效部位制剂来说，其评价指标较好选择，可以直接选择与其疗效有关的有效成分或（和）有效部位的得率、纯度作为评价指标。但对于有效部位制剂，有效部位中多种成分可能存在药效方面的差异；，以多个有效部位为目的物的有效部位制剂，各有效部位在疗效等方面也可能存在差异。这种差异，有可能对制剂的安全性、有效性及质量的稳定性产生影响，因此，如何保证其成分的基本稳定应是在分离纯化研究中所要考虑的问题，并且在选择工艺研究的评价指标时也应考虑上述因素。
2．中药、天然药物复方制剂对于复方制剂来说，由于处方、功能主治以及相关的基础研究背景各不相同，因此工艺研究评价指标的选择需要视具体情况而定。其总体原则是：用该评价指标所选择的工艺应是真正能反映该处方或药味的疗效的最佳工艺。
复方制剂的现实情况是：成分十分复杂，基础研究比较薄弱，有效成分往往不明确，或者含量极低；其作用的发挥常常是多成分、多靶点综合发挥作用。因此，以处方中某一药材的某一化学成分或有效部位的提取转移率为指标，虽然量化程度高，但是可测、可量化的成分或部位作为指标成分有可能难以反映药物功效或难以全面反映药物功效，因而不能真正评价药物的提取、分离与纯化工艺的合理性。因此，建议选择有代表性的多个成分作为多个指标进行评价。
选择以水浸出物作为评价指标，由于其成分并不明确，且其得量的多少并不能反映有效成分的量的多少，因此有其局限性。但在纯化工艺研究中，对于复方制剂还是有参考价值的，如对剂型的选择、服用量、包装规格的确定有参考价值。也可结合其他指标对工艺作综合评价。以某一有机溶剂浸出物的得率作为评价指标，也存在如水浸出物一样的问题，即使通过药效筛选所选择的溶剂，也有可能丢失药物的有效成分。但其操作简便，易于测定，也有一定的参考价值。
以某一成分的转移率、浸出物的量等几个指标综合评分，以其结果作为评价指标，由于评分的依据不足，因此所要说明的问题并不清楚，不如对几个指标分别进行评价，再综合考虑，这样问题反而可以说得清楚一些。
虽然用于工艺评价的指标选择化学成分的得率的多少是比较灵敏、省时和经济的，但由于中药成分的复杂性，单一的化学成分难以代表复方制剂的功效以及量效关系，可以考虑选择生物学指标或药效学指标作为评价指标。用于工艺评价的生物学指标或药效学指标应是可代表药物主要的功能主治、可量化、重复性好、量效关系清楚。由于存在代表药物作用的药效模型的选择问题，而且有些中药的药理作用缓慢，表现的药理作用并不明显，或难以呈现良好的量效关系，因此符合条件的生物学或药效学指标并不多，因此，也应在研究的基础上结合具体情况来确定。
总之，对于复方制剂，由于其有效成分的相对不明确性，如何选择提取、分离与纯化方法及其评价指标，对研究人员来说是一项挑战，其挑战性在于：在有效成分不明确的情况下进行提取、分离与纯化，如何保证有效成分的保留，如何保证制剂的安全有效，因此研究人员尤应慎重选择，以确保其有效成分的保留，制剂的安全有效。大部分的中药是在传统用药经验的基础进行开发的，因此重视传统用药经验就显得比较重要，在提取、分离与纯化方法及其指标的选择上，应考虑这一点。不应在基础研究比较薄弱、对药物作用的物质基础和机理不清楚的情况下，通过制剂工艺把传统应用有效的药物变成无效或疗效差的药品。在这种情况下，不应片面地为了减少服用量而盲目地精制，通过传统用药经验所证实的安全、有效应予重视。建议根据具体品种的研究情况采用多指标综合评价，以尽量避免采用单一指标的片面性。并可以对评价指标的选择作一定的探讨研究，如除以上几种评价指标外，还可以结合提取液的薄层斑点数量的多少、颜色的深浅，或高效液相色谱图中峰数的多少、峰形的情况等，说明成分的保留情况。另外，工艺经济、环保等问题也应该作为综合评价的指标之一。
3．结语
中药、天然药物制剂工艺研究是中药、天然药物研究的重要内容，决定着药品的物质基础，直接关系到药品的安全、有效与可控。判断其工艺的评价指标应该是客观、可量化的，这样，才能对试验结果作出合理的评价。但由于中药、天然药物所含成分复杂，并且有效成分不明确，以及多成分多靶点综合发挥作用的客观实际，给制剂工艺的研究带来了一定的不确定性，因此，在具体评价指标的选择上，建议结合中药、天然药物的特点和品种的具体情况，慎重考虑，探讨能够对其安全、有效、可控作出科学合理、切合实际的判断的评价指标，并建议以多指标作综合评价，以期得到工艺操作上科学、合理、可行，又能真正反映药物疗效的最佳工艺。
类别:审评一部

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