抗高血压药物临床评价的一般原则

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2004-05-12

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抗高血压药物临床评价的一般原则
审评四部审评一组康彩练
随着医学模式的变更和循证医学理论的推广，抗高血压药物在基本完成了药学、药理、毒理等方面的研究后，能否被批准上市，上市后能否被医生和病人接受，很大程度上取决于临床研究的结果。因此怎样合理设计抗高血压药物的临床试验，怎样评价临床研究结果成为抗高血压药物注册的核心内容。以下就抗高血压药物临床评价的一般问题谈谈自己的体会。
1. 应制定合适的受试者选择标准，包括入选标准、排除标准、剔除标准等，并在临床试验中严格施行标准。
应根据不同的试验目的、药物特点制定不同的选择标准。在抗高血压药物的临床试验中，主要的受试人群为轻中度高血压，但应尽可能设立重度高血压、高龄病人、合并病人（糖尿病、肾功能不全）、单纯收缩性高血压等亚组分析，以下是一般的抗高血压药物受试者选择标准：
1.1 入选标准
1.1.1 自愿参加并签署之情同意书
1.1.2 原发性高血压受试者，不伴有严重靶器官损害，性别不限
1.1.3 年龄18－70岁
1.1.4 BMI
1.2 排除标准
1.2.1 高血压合并下列病变
6个月内有脑血管意外、心肌梗塞或心力衰竭病史；
大动脉瘤或夹层动脉瘤；
明确的心绞痛
II度以上房室传导阻滞、病窦综合症及其他恶性或潜在恶性心律失常
2. 继发性高血压
3. 有严重的心、肺功能异常
4. 糖尿病血糖控制不好，空腹血糖》11mol/l，或有合并症（肾病、周围神经病变）
5. 胃肠病变或胃肠手术后有可能影响药物吸收
6. 未治疗的甲状腺疾病
7. 电解质紊乱，包括血钾《3.5 mol/l或》5.5 mol/l
8. 肝肾功能受损
9. 自身免疫病或任何严重致命疾病
10. 血容量偏低
11. 不能耐受降压药5个半衰期者
12. 妊辰或哺乳期妇女
13. 精神性疾病、无自制力，不能确切表达
14. 试验前3个月参加过其他临床试验
15. 有药物过敏者
16. 其他临床医生认为应当排除的病例
1.3剔除标准
1 .3.1 出现严重的不良事件或严重的临床事件
1.3.2 需要使用本实验禁忌的药物
1.3.3 实验期间同时服用可能影响血压的药物
1.3.4 受试者要求退出实验
1.3.5 受试者在用药过程中怀孕
1.3.6 其他研究者认为不适宜继续服药者
2.避免偏倚的方法
血压受到生理节律的波动和外界多种因素的影响，因此采取严格的试验设计减少各种偏倚显得尤为重要。主要包括随机、盲法和对照的设置，并同时采取各种措施，在执行GCP的同时保证临床试验的质量控制。评价指标的测量及仪器应该有严格的操作规范，统一血压测量的方法和时间尤为重要。
3．有效性观察指标
在ICH的有关指导原则中，主要观察指标为：在剂量间隔结束时（谷值）离未用药的基线血压的绝对改变并与对照组的变化相比较，次要观察指标有：有效率，作用开始的时间，ABPM，谷/峰比，而在EMEA中则强调血压水平、靶器官损伤、心血管事件的发病率和死亡率作为主要的观察指标。
统一血压的测量方法对于结果的判断十分重要。要注意以下几点：（1）推荐使用标准的水银血压计，如使用其他血压计，应首先用水银血压计进行校准；（2）间隔2分钟两次或多次测量血压，进行平均。如前两次DBP血压读数差值超过5mmHg，需多次测量；（3）应该至少测量一次双侧血压，血压以较高的一侧为准，如果两侧血压差SBP大于20mmHg，DBP大于10mmHg，此对象应该排除出试验；（4）血压测量应该采取坐位或卧位，立位血压对于评价体位改变和体位性低血压有价值。
ABPM应该注意以下几点：（1）6AM－10PM每15分钟一次；（2）10PM－6AM 每30分钟一次；（3）24小时中至少64次有效测量，其中至少包括52次日间血压和12次夜间血压；（4）至少日间1小时2次有效血压，夜间1小时1次。
血压降低的有效标准在EMEA中定义为（1）治疗前后血压的差值；（2）治疗有效率，其中血压下降至正常的百分数， SBP下降20mmHg和/或DBP下降10mmHg作为有效（3）谷/峰比大于50％，除此之外，还应关注ABPM中的夜间血压负荷；日间血压负荷；全天血压负荷；血压曲线；清晨血压变化；血压变异性；心率变异性等变化。
在靶器官的损伤中主要关注对心，脑，肾，血管，眼的影响，主要包括 LVH，舒张功能，血肌苷，24小时血肌苷清除率，尿蛋白排泄，GFR，血管Doppler超声,斑块，血管壁肥厚：视网膜动脉炎，视乳头等指标的变化。
对心血管事件的发病率和死亡率的影响对于注册试验并不是一定必须得，但缺乏此方面的数据，应该在说明书中进行标示和说明，上市后应该完成以终点事件为评价指标的IV期临床试验。
4、安全性评价
主要要关注抗高血压药物的以下安全性问题：（1）低血压；（2）血压停药反弹；（3）心律和心率；（4）药物引起的心肌缺血；（5）靶器官损害；（6）对合并疾病的影响；（7）对合并危险因素的影响；（8）免疫反应；（9）对心血管事件发病率和死亡率的影响。