曲氟尿苷-替匹嘧啶（TAS-102）研发复盘：从实验室到临床，解锁抗肿瘤新机制与多癌种潜力

在抗肿瘤药物的研发史上，有一类故事最迷人：死灰复燃。

不是所有的新药都诞生于全新的靶点。有时候，宝藏就埋在几十年前被遗忘的“废纸堆”里。今天我要讲述的主角——曲氟尿苷-替匹嘧啶（FTD-TPI，LONSURF），就是这样一个教科书级别的案例。它讲述了科学家如何通过“伴侣药物”的策略，拯救了一个半衰期只有18分钟的“失败”分子，并最终将其推向全球市场的传奇经历。

一、Heidelberger的设想：5-FU与FTD

故事要从化疗界的“基石”——5-氟尿嘧啶（5-FU）说起。自从1957年Heidelberger博士利用肿瘤细胞代谢上调的特性合成5-FU以来，它就一直是结直肠癌治疗的顶梁柱 。设计理念简单而优雅：利用癌细胞快速增殖对核酸合成的巨大需求，引入氟原子伪装成尿嘧啶，诱骗癌细胞摄取。

但是，5-FU有个致命弱点：它极易被体内的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）降解。为了解决这个问题，药学家们不仅开发了静脉注射剂，还搞出了一系列口服前药（如卡培他滨、替加氟），甚至给它找了“保镖”（如UFT和TS-1中的DPD抑制剂），目的只有一个：抑制降解，提高浓度 。

就在这个时期，Heidelberger博士其实还留了一手。1964年，他合成了另一个核苷类似物——曲氟尿苷（FTD） 。

FTD在体外实验中表现极其强悍，甚至对那些已经对5-FU耐药的癌细胞都有效 。按理说，这应该是一个超级重磅炸弹。但在临床试验中，FTD遭遇了滑铁卢。

为什么？因为它太“短命”了。

FTD在人体内的血浆半衰期只有短短的18分钟 。就像一阵风，还没来得及杀伤肿瘤，就被肝脏首过效应和肠道中的胸苷磷酸化酶（TP）切碎代谢掉了。为了维持有效浓度，医生不得不让患者每天连续输注，副作用大到无法承受。最终，FTD被迫退出了静脉给药的舞台，只能委身于眼科，作为一种抗病毒滴眼液（商品名Viroptic）用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎，因为局部给药可以避开肝脏的首过效应 。

二、替匹嘧啶（TPI）的诞生

1. 研发理念的复活

时间来到20世纪90年代。大鹏制药的研究团队在成功开发了UFT和S-1后，积累了丰富的“酶抑制剂复方”开发经验。他们重新审视了FTD这把被遗弃的利剑。

逻辑很简单：既然S-1通过抑制DPD成功复活了5-FU，那么我们是否可以通过抑制TP酶来复活FTD？

如果能找到一种强效、特异性的TP抑制剂，就能阻断FTD的快速降解，将其半衰期从18分钟延长到具有临床意义的水平，从而释放其强大的抗肿瘤潜力。

2. 跨越物种的陷阱

寻找TP抑制剂的过程并非一帆风顺，早期研究遭遇了严重的“种属差异”陷阱。

在生物学研究中，常用的小鼠、大鼠等啮齿动物，其体内的酶谱与人类截然不同。

• 人类：TP活性极高，尿苷磷酸化酶（UP）活性较低。FTD主要被TP降解。
• 啮齿动物：UP活性极高，TP活性较低。

早期的研究者在筛选抑制剂时，往往使用大肠杆菌或啮齿动物的酶作为模型。结果发现，筛选出的化合物（如BAU等非环状尿苷类）在动物身上有效，但在人身上却失效了——因为它们主要抑制的是UP，而非TP，或者对人源TP的结合力太弱 。

痛定思痛，大鹏制药的研究团队做出了一个关键决定：必须直接使用纯化的人源TP蛋白进行抑制剂的筛选。

3. 分子雕刻：从6A5CU到TPI

研究团队以 6-氨基-5-氯尿嘧啶（6A5CU）为先导化合物，开启了漫长的结构修饰之路。6A5CU对人TP有一定的抑制作用，但活性不够强（IC50为1.5 ×10-5mol/L），且缺乏选择性，同时抑制UP 。

为了获得完美的抑制剂，化学家们对嘧啶环进行了精细的“手术”，重点考察了C-5位和C-6位的取代基效应。

表2.1：关键筛选化合物对人TP及大鼠UP的抑制活性对比

筛选过程的深度解析：

（1）C-6位的突破：研究人员发现，在C-6位引入含有氮原子的杂环结构能显著提高与TP酶活性中心的结合力。特别是引入(2-亚氨基-1-吡咯烷-1-基)甲基这一结构时，抑制活性发生了质的飞跃，IC50值达到了纳摩尔级别（3.5×10-8mol/L）。更重要的是，这一结构对UP酶几乎没有抑制作用（IC50 > 10-3mol/L），实现了极高的选择性。这意味着它只保护FTD，而不干扰其他尿苷类物质的代谢。

（2）C-5位的微调：在确定了C-6位的最佳基团后，研究人员考察了C-5位卤素的影响。实验表明，氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）都能保持高活性，但如果是甲基，活性则大幅下降。

4. 安全性的抉择：放弃“最强”，选择“最稳”

在最后的决赛圈中，化合物1（5-溴衍生物）和化合物2（即TPI，5-氯衍生物）展开了角逐。

虽然化合物1在小鼠体内的药代动力学表现略优（AUC更高），但在临床前安全性评价中，研究人员发现了一个令人担忧的信号：化合物1显示出明显的神经毒性。这可能是由于其脱靶效应导致的。

相比之下，TPI（化合物2）虽然活性略低，但安全性极佳，没有观察到神经毒性。在药物研发中，安全性往往是一票否决权。最终，大鹏制药选择了TPI作为FTD的“守护者”。

三、黄金比例 1 : 0.5

有了“矛”（FTD）和“盾”（TPI），接下来的问题是：怎么配比？

这可不是简单的1+1。研究人员在猴子体内进行了详细的药代动力学实验。研究人员测试了FTD与不同浓度TPI的组合（摩尔比 1:0.1, 1:0.2, 1:0.5, 1:1, 1:2 等）。

研究表明，在 1 : 0.5 的比例下，体内的TP酶已经被有效地饱和抑制，再增加TPI不仅浪费，还可能增加身体负担。

随后，研究人员在人胃肠道癌细胞（CO-3）异种移植的裸鼠模型中验证了这一比例的抗肿瘤效果。

表 3.1：不同配比对小鼠肿瘤生长的抑制作用

a相对肿瘤体积＝（第15天的肿瘤体积）/（第0天的肿瘤体积）。

b引起50%的肿瘤生长抑制所需的FTD剂量。

c FTD单用治疗组中的6只受试小鼠，在100 mg/kg和150 mg/kg的每日剂量下，分别有1只和6只因FTD 的毒性而过早死亡。

实验结果显示，单用高剂量FTD虽然能抑制肿瘤，但会导致小鼠因毒性死亡。而1:0.5的组合不仅实现了最佳的肿瘤抑制（RTV最小），且小鼠耐受性良好。

最终，1 : 0.5（摩尔比）被确定为TAS-102的固定配方。这一黄金比例在后续的所有临床试验及商业化产品中被严格沿用。

TAS-102结构式

四、独特的机制

很多人会误以为FTD-TPI只是另一个5-FU。这是巨大的误解。

虽然它们都是氟嘧啶类药物，但FTD-TPI的杀手锏完全不同：5-FU：主要是通过抑制TS酶，阻断DNA合成原料，同时整合进RNA造成功能紊乱。

FTD-TPI：它更像是一个“DNA伪装者”。

• FTD在细胞内被磷酸化后，生成的F3dTTP会直接整合进癌细胞的DNA链中。
• 一旦嵌入，DNA的功能就会受损，甚至导致双链断裂。
• 更绝的是，这种嵌入是非常“顽固”的。研究发现，负责修复DNA的糖基化酶（如UNG, SMUG1）根本切不动整合了FTD的DNA链。

TAS - 102与5 - FU作用机制的比较

结论：FTD-TPI的核心机制是DNA损伤，而非单纯的酶抑制。这也是为什么它能对5-FU耐药的肿瘤依然有效的原因——因为它换了一条赛道攻击癌细胞 。

五、从实验室到临床的跨越

FTD-TPI的临床之路并非一帆风顺。

初战失利：在美国最早的I期临床中，采用每日给药方案，结果完全没看到肿瘤缓解，且疾病稳定期很短。

调整战术：研究人员回到动物模型，发现分次给药（每天2次）比每天1次更能增加FTD在DNA中的整合量。

最终方案：他们设计了独特的“5天吃药，2天休息”（2周一个循环，然后休整2周）的方案。这个节奏既保证了药物持续嵌入DNA，又给了骨髓喘息的时间。

采用新方案后，日本的I期临床试验取得了突破。确定了推荐剂量（RP2D）为 35mg/m2/次，每日两次。

随后的J003 II期临床研究更是给出了令人振奋的数据：在169名标准治疗失败的难治性转移性结直肠癌患者中，TAS-102组的中位总生存期（OS）达到9.0个月，而安慰剂组仅为6.6个月。死亡风险降低了44%。

这一结果不仅让TAS-102在日本率先获批，更为其走向全球奠定了坚实基础。

六、RECOURSE与TERRA的双重奏

为了获得美国FDA和欧洲EMA的认可，TAS-102 必须在全球范围内证明自己。大鹏制药启动了两项规模宏大的III期临床试验：针对全球人群的RECOURSE和针对亚洲人群的TERRA。

1. RECOURSE研究：确立全球标准

研究背景：这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，覆盖了北美、欧洲、日本和澳大利亚。

入组患者：800名“绝境”患者。这些患者此前已经接受了所有可用的标准治疗（包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗，以及抗EGFR抗体），但病情依然进展。在TAS-102之前，他们已无药可救。

关键数据：

总生存期（OS）：TAS-102组 7.1个月 vs 安慰剂组 5.3个月。

风险比（HR）：0.68。这意味着TAS-102将死亡风险降低了32%（P < 0.001）。  

亚组一致性：无论患者之前的治疗史如何（是否用过靶向药），无论KRAS基因是野生型还是突变型，TAS-102都显示出了生存获益。

这一“硬核”数据，直接叩开了FDA的大门。2015年9月，美国FDA批准TAS-102上市，用于治疗难治性转移性结直肠癌。

2. TERRA研究：亚洲人群的验证

考虑到东西方人群在药物代谢和耐受性上可能存在差异，大鹏制药在中国、韩国和泰国开展了TERRA研究 。  

关键数据：

总生存期（OS）：TAS-102组 7.8个月 vs 安慰剂组 7.1个月。

风险比（HR）：0.79（P = 0.0035）。

TERRA研究的成功，不仅验证了TAS-102在亚洲人群中的疗效，也直接支持了其在中国等亚洲国家的上市，填补了这些地区晚期结直肠癌后线治疗的空白。事实上，通过摩熵医药提供的‘研发状态表’，我们可以观察到TAS-102在不同国家上市的时间差以及适应症拓展的轨迹，这对于药企规划国际化布局具有极高的参考价值。”

查数据，找摩熵！图源：摩熵医药数据库

七、安全性悖论：中性粒细胞减少是福是祸？

在 TAS-102 的临床应用中，医生们观察到了一个非常反直觉的现象，被称为“安全性悖论”。

TAS-102 最主要的副作用是骨髓抑制，特别是中性粒细胞减少症。在RECOURSE研究中，3级以上中性粒细胞减少的发生率高达38% 。按常理，严重的毒性往往意味着预后不良或需要停药。  

然而，对J003和RECOURSE研究的回顾性分析却发现了一个惊人的相关性： 那些在治疗过程中出现了中性粒细胞减少（CINE）的患者，其生存期反而比没有出现该副作用的患者更长 。

深度解析：

• 这提示我们，中性粒细胞减少可能不仅仅是毒性反应，更是药物在体内达到有效生物活性浓度的“生物标志物”。
• 由于个体代谢差异，同样的剂量在不同患者体内产生的血药浓度不同。那些发生骨髓抑制的患者，往往意味着药物在他们体内达到了较高的暴露量，因此对肿瘤的杀伤也更彻底。

临床启示：这一发现彻底改变了临床医生的管理策略。当患者出现中性粒细胞减少时，医生不再轻易恐慌停药，而是通过“减量不停药”或“适度延迟下一周期”的方式，尽力维持治疗。因为他们知道，这看似凶险的指标，其实是疗效的“军功章”。

八、未来展望：超越结直肠癌

TAS-102 的故事并未止步于此。作为一种机制独特的核苷类药物，它的潜力正在被不断挖掘。

1. 胃癌的突破（TAGS研究）

在结直肠癌取得成功后，研究人员迅速将其推向了另一大消化道肿瘤——胃癌。TAGS III期临床研究显示， TAS-102 显著延长了晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的总生存期（5.7个月 vs 3.6个月，HR=0.69）。这也使其获得了胃癌适应症的批准。

2. 强强联手：TAS-102 + 贝伐珠单抗

最新的SUNLIGHT研究表明，TAS-102与抗血管生成药物 贝伐珠单抗（Bevacizumab）联用，可以产生“1+1>2”的效果 。  

图源：Lonsurf

机制互补：TAS-102直接杀伤肿瘤细胞，贝伐珠单抗切断血管供应，同时TPI本身也有抗血管作用，三者形成了全方位的封锁。

这一组合已被推荐为难治性转移性结直肠癌的新标准治疗。

总结

曲氟尿苷-替匹嘧啶 的研发，绝不仅仅是两个化合物的物理混合。

• 它是对药代动力学（PK）的极致利用；
• 它是对药物作用机制（MOA）的深刻理解；
• 它是转化医学（从临床失败回到实验室再回到临床）的胜利。

对于今天的药物研发人员来说，FTD-TPI 证明了：没有绝对“无用”的分子，只有还没找到正确“打开方式”的药物。 当我们面对看似失败的管线时，或许该问自己一句：是不是它的“替匹嘧啶”还没出现？

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