2025 ESMO丨孙萍教授&周冬梅教授：聚焦中国原研，深度解读艾托组合抗体在肝癌与宫颈癌中的最新重磅研究进展

孙萍教授：DUBHE-C-204 研究是一项开放标签、非随机、多中心 Ⅱ 期临床试验，核心研究目标是评估艾帕洛利单抗联合托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）联合化疗±贝伐珠单抗用于复发或转移性宫颈癌一线治疗的安全性与有效性。研究中患者分为两组：队列 1 采用 QL1706（5 mg/kg, IV, D1, Q3W）联合紫杉醇+顺铂/卡铂（IV, Q3W）方案，队列 2 则在队列 1 基础上联合贝伐珠单抗（15mg/kg, IV, D1, Q3W），研究以安全性为主要终点，次要终点包括研究者依据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等关键疗效指标。

此前该研究已公布中位随访 24.6个月的数据，当时总人群 OS 尚未成熟，而本次 ESMO 年会披露的三年随访结果，为该治疗方案的临床价值提供了更长期、更坚实的循证依据。截至 2025 年 3 月 24 日，队列 1 和队列 2 的中位随访时间均达到 36.6个月，疗效数据表现亮眼：总人群确认客观缓解率为75.9%（95% CI：62.8%-86.1%），疾病控制率高达98%（95% CI：91%-100%），与此前报告结果保持一致，显示出该方案稳定的肿瘤控制能力；中位PFS为15.1个月（95% CI：9.2-20.2），中位OS更是达到 35.7个月（95% CI：21.9-未达到）。在复发或转移性宫颈癌这一预后极差的疾病领域，总生存期能够突破 30个月、接近三年，这在以往的治疗实践中是难以实现的，不仅刷新了当前该领域免疫联合治疗的生存记录，更让此类患者获得长期生存成为可能，为临床治疗带来了突破性进展。

表1. DUBHE-C-204研究的治疗缓解结果

在安全性方面，QL1706联合化疗±贝伐珠单抗方案展现出良好的耐受性，45例患者（75%）发生≥3 级治疗相关不良事件（TRAE），9 例（15%）发生≥3 级免疫相关不良事件（irAE），22 例（37%）出现严重治疗相关不良事件（TRSAE），16 例（27%）因治疗相关不良事件导致停药，整体安全性特征与既往报告保持一致，未出现新的、非预期的安全性信号，且≥3 级治疗相关不良事件发生率和停药率在同类联合方案中处于数值偏低水平，表明该方案在长期临床应用中安全可控，为广泛推广奠定了基础。

表2. DUBHE-C-204研究的安全性结果

这一三年随访数据的更新对临床实践具有重要指导意义：

首先，长期随访结果有力证实，该方案不仅能实现高缓解率，更能将肿瘤缓解转化为持久、高质量的生存获益，为临床医生在一线治疗方案选择中提供了“追求长期生存”的明确依据，进一步增强了临床应用信心；

其次，该方案此前已被《复发转移性宫颈癌诊疗指南（2025 版）》《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2025 版）》《CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南 2025》三大权威指南纳入推荐，此次更新的长期数据将进一步巩固乃至提升其在指南中的推荐地位，为规范化治疗提供更充分支撑；同时，该方案无需依赖 PD-L1 检测结果即可用药，简化了临床筛选流程，有效覆盖了基层或检测条件有限地区的患者，让更多患者能够及时获得免疫治疗带来的获益；

此外，长期数据也验证了“PD-1+CTLA-4 双靶点协同”的治疗优势，为后续免疫联合方案的优化提供了重要参考，同时提升了临床对国产创新组合抗体的认可度。目前，一项旨在进一步验证该方案疗效与安全性的 Ⅲ 期临床试验（NCT05446883）正在开展中，其结果值得临床期待。

孙萍教授：在创新药物不断涌现的今天，我们面临的挑战已经从“有药可用”转向了“如何用对、用好”。从医院管理与学科发展的宏观视角来看，当前的核心挑战集中体现在新治疗潜能与现有诊疗体系、资源配置及精准化水平之间的适配差距。其一是精准筛选与分层不足的问题，现有以 PD-L1 为代表的生物标志物，尚无法完全精准预判患者对免疫治疗的应答情况，导致部分患者出现“无效治疗”或“过度治疗”的情况，既影响患者治疗效果，也造成了医疗资源的不必要消耗，同时增加了患者的经济与身体负担。其二，医疗资源分配不均带来的治疗可及性问题亟待解决，高效创新药物往往伴随较高价格，如何在保障治疗效果、平衡患者经济负担与医保政策支持之间找到平衡点，确保更多患者能够用得上、用得起这些“救命药”，是医院管理者必须面对的现实课题。其三，治疗规范与同质化差异明显，不同地区、不同层级医院对指南推荐方案的执行力度和规范程度存在差异，前沿治疗方案的应用存在技术壁垒，进而导致患者治疗效果出现差距，如何实现各级医院诊疗的同质化、规范化，是提升整体治疗水平的重要挑战。
 
面对这些挑战，未来宫颈癌治疗领域的关键突破口应聚焦于多维度协同推进：

在精准治疗层面，需深化生物标志物研究，不能仅局限于PD-L1单一指标，而应拓展至肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤微环境特征、免疫细胞浸润状态、微生物组学等多维度标志物，通过构建多参数联合预测模型，实现对每一位患者的精准“画像”，真正推动治疗模式从“千人一策”向“一人一策”的个体化治疗转变。

在诊疗规范化层面，需通过建立区域诊疗联盟、开展常态化同质化培训、搭建病例共享与多中心协作平台等方式，推动指南标准在各级医院的统一执行，打破技术壁垒，缩小不同地区、不同层级医院的诊疗差距，确保患者无论身处何地，都能接受到规范、优质的治疗服务。

在药物可及性层面，应积极推动国产创新药纳入医保谈判，同时结合医院药物采购优化、患者援助项目等多重举措，有效降低治疗成本，让更多患者能够受益于前沿治疗成果。值得关注的是，艾托组合抗体已顺利通过国家医保局局务会审议及医保谈判环节，将于明年 1 月进入医保公示与落地执行阶段，其获批适应症为单药用于既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。这一进展将显著提升该创新药物的临床可及性，惠及更多复发或转移性宫颈癌患者。随着 DUBHE-C-204 研究OS数据的正式公布，以及Ⅲ期临床试验的持续推进，预计艾托组合抗体在宫颈癌一线治疗领域也将很快传来积极消息，为更广泛的患者群体带来新的治疗希望。

周冬梅教授：近年来，肝癌治疗领域经历了革命性变革，从2007年索拉非尼作为首个多靶点酪氨酸激酶抑制剂问世以来，靶向药物、免疫检查点抑制剂等新型治疗方案不断涌现。目前，靶免联合或双免联合治疗已成为肝癌的主流治疗方案，包括双艾方案、T+A、可乐组合、达达组合等，这些联合治疗方案显著提升了晚期肝癌患者的生存期和生活质量。

此外，治疗手段不再单一。现在的趋势是将局部治疗（如TACE、HAIC、消融治疗等）与系统治疗进行早期的、有策略的联合。例如，“TACE+靶免”的模式在临床研究中显示出了良好的转化率，让一部分原本不可切除的中晚期肝癌患者获得了根治性手术的机会。

然而，挑战依然存在。肝癌异质性强，个体对治疗反应差异大，如何精准筛选获益人群仍是难题。此外，联合治疗带来的毒性叠加不容忽视，长期疗效和安全性需进一步平衡。部分患者初始或继发耐药也限制了生存获益的持续提升。

周冬梅教授：DUBHE-H-308研究是一项随机对照、开放标签、全国多中心的Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在评估QL1706（艾托组合抗体）联合贝伐珠单抗和/或化疗在晚期肝细胞癌一线治疗中的疗效与安全性。艾托组合抗体是一种全球首创的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，通过MabPair®技术平台研发，由靶向人PD-1的重组人源化IgG4单抗与靶向人CTLA-4的重组人源化IgG1单抗有机组成，以预定比例在同一细胞株中表达。

本次ESMO大会公布了艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和/或化疗用于晚期肝细胞癌一线治疗的DUBHE-H-308研究Ⅱ期部分更新数据（摘要号：1495P）。患者按1:1:1:1随机分配至四个治疗组。

结果显示，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗与化疗组的中位无进展生存期（PFS）达13.1个月，显著优于对照组（信迪利单抗+贝伐珠单抗）的5.9个月。客观缓解率（ORR）方面，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗与化疗组的ORR为40.0%，高于对照组的20.7%，接近成倍增长。安全性方面，艾托组合抗体联合治疗方案的不良反应可管理。

表3. DUBHE-H-308研究的疗效

DUBHE-H-308研究的临床意义与价值主要表现为：

• 机制优势。艾托组合抗体（艾帕洛利托沃瑞利单抗）通过独特设计实现了疗效增强与毒性控制的平衡。在分子结构层面，通过MabPair®技术平台可实现两种抗体按2:1固定比例表达，最大化协同抗肿瘤效应的同时，最小化CTLA-4过度激活带来的毒性。抗体结构方面，托沃瑞利单抗的Fc段经改构，降低了与FcRn的结合亲和力，从而将药物的半衰期缩短至一周，降低了因CTLA-4长时间抑制而可能引发的不良反应。

• 提供新的一线治疗选择。基于DUBHE-H-308研究的优异结果，《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》已将“艾托组合抗体+贝伐珠单抗+化疗”纳入晚期肝癌一线治疗的Ⅲ级推荐，为临床医生提供了新的治疗选择。若DUBHE-H-308 Ⅲ期研究确认疗效，该方案将成为T+A、信迪利单抗+贝伐珠单抗后的又一重要一线选项，为更多患者带来长期生存希望。

• 优化中国患者治疗格局。作为本土创新药物，其可及性与成本优势可能改善我国肝癌患者的治疗覆盖率。

周冬梅教授：随着基因组学和蛋白质组学等技术的发展，个体化治疗策略在肝癌治疗中逐渐得到应用。通过对患者肿瘤的基因检测和蛋白质表达分析，可以为患者制定更为精准的治疗方案。另外，人工智能在辅助临床医师选择一线系统治疗中的作用已受到广泛关注，基于多组学特征的精细化治疗策略有望优化一线靶向免疫治疗方案的选择。

结合DUBHE-H-308等研究的最新进展，我认为以下方向最值得关注：

• 双免疫检查点抑制剂的崛起：既然艾托组合抗体（PD-1/CTLA-4）方案已显示出良好疗效，未来PD-1/CTLA-4、PD-1/TIGIT、PD-1/LAG-3等双特异性抗体或组合抗体，或将成为超越现有“靶免”疗法的新突破口。此类组合通过靶向不同免疫抑制通路，有望进一步重塑肿瘤微环境，增强T细胞活化与持久性，克服单药PD-1的耐药问题。

• ADC药物的入局：除了免疫和靶向，抗体偶联药物（ADC）在肝癌中的探索（如针对GPC3等靶点）也是未来的重要方向，有望解决后线无药可用的困境。此外，联合治疗模式的优化仍具潜力，如何平衡疗效与安全性将成为关键。

总之，肝癌系统治疗的未来在于精准化与个体化的深度融合。随着生物标志物的不断探索和验证，结合动态监测技术，临床有望实现治疗方案的实时调整与优化。同时，新型药物组合的安全性管理、患者生活质量的保障也需同步关注。