着眼全程，合理布局——钟玉萍教授谈MM治疗中的机制序贯与长期管理

钟玉萍教授：

随着MM进入多药联合时代，越来越多的患者能在一线获得深度缓解，2026年NCCN和CSCO指南都将CD38单抗四药方案纳入TIE NDMM一线推荐^[1]，BENEFIT III期研究也证实Isa-VRd相比Isa-Rd能在12个月和18个月显著提高MRD阴性率，为四药一线方案提供了循证证据^[2]。四药联合的价值在于快速达深缓解，同时为长期维持创造更低的残余病灶起点。

但“获得深缓解”并不等于“持续深缓解”，因为克隆演变贯穿骨髓瘤的整个疾病历程，基因复杂性与克隆进化决定了MM终将走向复发，当治疗从“月”进入“年”，靶点状态、残余克隆控制、免疫储备、长期可持续性和后续治疗空间等压力会逐步累积。

因此需要更早思考全程布局，根本原因在于两点。其一，不同作用机制的药物如何前后衔接、各自安排在全程治疗的哪个阶段，需要提前规划。CD38单抗长期暴露会造成靶点选择压力，导致MM细胞表面CD38表达下降；同时，NK细胞、T细胞等关键免疫效应细胞表面也表达CD38，在CD38单抗反复动员免疫效应细胞杀伤骨髓瘤细胞的过程中，这些细胞会持续受到损伤，免疫储备随之降低，而且这种影响是累积性的^[3]，等到复发再考虑就为时已晚。其二，所谓“精准减法”，减的是某一种特定的治疗压力，而不是放松对疾病整体的控制，长期维持阶段更需要持续维稳。

所以治疗目标从“获得深缓解”走向“持续深缓解”，核心是把决策视野从当下这一线拉长到全程排兵布阵。诱导阶段的首要任务是尽可能获得深度缓解；进入持续治疗阶段后，则要逐渐转向残余疾病控制、长期可持续性和后续治疗空间。

钟玉萍教授：

2026年关于MM降阶治疗的综述提出了一个很有启发性的临床问题：在快速获得深度缓解后，“多少治疗足以维持缓解？”^[4] 这句话其实很值得思考。随着越来越多患者能够获得深度缓解，并进入更长时间的持续治疗阶段，临床需要重新审视的并不是“治疗要不要少一点”，而是持续叠加的每一种治疗压力是否仍然有必要。

临床判断“哪些治疗机制需要延续、哪些治疗压力可以适时调整”时，我觉得至少要同时看三个方面。第一是疾病控制是否稳定，包括缓解深度、MRD状态、细胞遗传学风险以及是否存在髓外病变等；第二是既往治疗暴露和耐受情况，既要看疗效，也要看感染、血液学不良反应及器官功能；第三是患者能否长期承受这样的治疗，包括年龄、体能状态、合并症、就诊负担和长期依从性。只有疾病控制足够稳定，才有讨论“精准减法”的基础。以CD38单抗为例，当患者获得深度缓解、疾病控制稳定后，长期暴露所积累的靶点选择压力和免疫储备降低会逐渐显现，此时可以考虑暂停抗CD38治疗，让CD38靶点进入“休假”状态。在这段“休假”窗口期内，疾病控制并不会按下暂停键，对残余克隆的控制需要由其他机制来承接。

因此，真正需要回答的不是“能不能减”，而是“什么需要继续、什么可以调整”。一线强化建立深度缓解后，仍要保留有效的控瘤机制；对于不再需要持续叠加的治疗压力，则可以在规范评估和密切监测的前提下进行调整。也就是“减去的是不再必要叠加的压力，保留的是疾病控制”^[4]。所以，“精准减法”不是降低治疗强度，而是在疾病控制与长期治疗负担之间重新找到平衡。

钟玉萍教授：

在CD38靶点“休假”的窗口期，我们不能让残余克隆失控，需要一个与CD38机制真正互补的方案来承接持续治疗。PI和IMiDs恰好从两个不同层面形成了协同。

PI一直是MM治疗的重要基础机制之一。骨髓瘤细胞大量合成单克隆免疫球蛋白，对蛋白质稳态和蛋白酶体降解系统具有较高依赖性；PI通过抑制蛋白酶体功能，使错误折叠蛋白蓄积并诱导细胞应激和凋亡，从而发挥直接抗骨髓瘤作用^[5,6]。IMiDs则通过降解促生存蛋白直接抑制肿瘤生长，同时改善免疫微环境、逆转免疫抑制^[7]。两者联合，一方面从蛋白质稳态层面持续压制残余克隆，另一方面重塑NK和T细胞亚群——研究显示，PI + IMiD为基础的治疗可重塑免疫效应细胞表型：显著增加CD56^Bright CD16^Dim/Neg NK细胞亚群频率（P=0.0024/P=0.0023）及中央记忆细胞毒性T细胞比例（P<0.001），同时显著下调T细胞TIM-3表达（P<0.001），提示其可能促进更活化、低耗竭的免疫表型^[8]。这种机制上的互补性，使得PI+IMiDs能够在CD38洗脱期继续从不同路径控制疾病，而不依赖CD38通路。

伊沙佐米作为口服PI，也让这种机制布局更容易延伸到长期治疗阶段。这里更值得关注的不是简单“换药”，而是根据患者所处阶段重新配置机制，让前线强化与后续持续控制各自完成不同任务。在全程序贯的角度看，这种“机制接力”的最终目的，是在减少不必要治疗叠加的同时，保留有效的控瘤机制，把前线获得的深度缓解进一步转化为更持久的疾病控制。

钟玉萍教授：

长期治疗能不能真正落地，确实不能只看一个疗效数字。持续治疗方案的可实现性通常需要综合考虑疗效、安全性、便利性和经济性^[9]。对MM这样需要长期管理的疾病来说，这几个方面其实相互关联：方案既要持续控制疾病，也要让患者在较长时间里能够耐受、能够坚持。

以伊沙佐米为基础的IRd方案，一个比较鲜明的特点就是全口服。伊沙佐米与来那度胺和地塞米松均可口服给药^[10]，可以减少注射或输注相关的到院给药环节。对需要长期治疗的患者来说，这一点很实际——更多治疗可以从“到院给药”转变为“门诊随访+居家用药”，当然，规律监测和规范管理仍然必不可少。全口服的意义并不只是给药方便，更重要的是降低长期治疗的实施负担，让有效治疗更容易持续下去。

疗效方面，国内前瞻性研究显示，DRd诱导后序贯IRd维持治疗可进一步加深缓解，CR/sCR率由47.5%提升至60.4%，MRD阴性率由35%提高至55%，2年PFS达94%^[11]；一项针对Isa-VRd诱导后序贯IRd持续治疗的观察性研究也正在探索这一路径。

从安全性来看，US-MM6研究观察了基于硼替佐米诱导后转换至IRd持续治疗的患者。中位随访26.8个月时，不到1/4患者出现导致停药的不良事件^[12]；相关分析显示，周围神经病变多数为1-2级，≥3级周围神经病变发生率为2.1%^[12]。在需要长期持续治疗的背景下，IRd的安全性特征为治疗的持续实施提供了重要基础。

另外，多项真实世界研究也观察了IRd的治疗持续时间（DOT）。一项以色列多中心注册研究显示，接受伊沙佐米为基础方案治疗且仍在持续治疗的患者，中位DOT达19个月^[13]；汇总INSIGHT MM、UVEA-IXA和REMIX研究的INSURE分析显示，中位DOT达14.0个月^[14]；另外一项观察性研究也进一步补充了不同实践环境下的长期用药经验^[15]。我觉得DOT是一个很有临床意义的观察指标：它当然不能简单等同于疗效，但患者能否持续接受一种治疗，往往同时受到疾病控制、不良反应、给药负担和依从性等多方面影响，因此可以从一个侧面反映方案长期实施的综合可行性。对于持续治疗来说，“能不能用得久”本身就是一个非常现实的问题；只有在疾病控制、耐受性和治疗负担之间取得较好的平衡，治疗方案才有可能真正走向长期。

所以，如果把伊沙佐米放回全程序贯的大框架里看，它的价值可以从两个层面理解：一方面，保留了PI这一重要控瘤机制，并可与IMiDs形成机制互补；另一方面，全口服的给药特点为长期治疗提供了更灵活的实施方式。全程管理的最终目的，是在保证疗效的前提下提升患者的生活质量，从整体管理的角度兼顾长期治疗的疗效与安全性；同时，在前线治疗选择时就应关注患者的免疫储备情况，为后线应用多种免疫新药保留更多的治疗机会。