胡海教授、刘真真教授：从三通路协同到全程管理——乳腺癌精准个体化治疗的临床实践与中国证据

胡海教授：近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗正在变得更加精细。临床不仅关注患者当前处于哪一线，还会综合肿瘤生物学特征、既往治疗经历、内分泌敏感性及患者实际需求，思考如何在不同阶段选择更合适的方案。内分泌治疗仍是重要基础，围绕细胞周期通路与PAM通路（PI3K/AKT/mTOR）的研究，则进一步拓展了联合治疗的空间。

从机制上看，这三条通路处于肿瘤增殖信号网络的不同环节，彼此并不冲突：内分泌治疗作用于上游雌激素受体，切断激素驱动；CDK4/6抑制剂作用于细胞周期G1/S检查点，阻止肿瘤细胞进入分裂；PAM通路抑制剂作用于调控增殖、存活并与耐药密切相关的PI3K/AKT/mTOR。三者作用层面不同、机制互补，在信号传导上还可形成上下游协同，因此具备联合应用的基础，并非非此即彼的关系。

在初始治疗阶段，需要充分了解患者是初诊晚期还是术后复发、既往内分泌治疗情况、复发间隔，以及当前疾病负荷与症状，尽早实现有效而持久的控制。对于适合内分泌治疗者，内分泌联合CDK4/6抑制剂是重要基础；PAM通路治疗的发展则让分子检测更直接地参与决策，PIK3CA、AKT1、PTEN等异常可为相应靶向方案提供依据，不同药物的标志物与适用人群需分别判断。对于部分具有特定分子异常和内分泌耐药特征的患者，内分泌治疗、CDK4/6抑制剂与PI3K抑制剂的三药联合已获得临床证据和监管支持，正是三通路可联合、可协同的直接体现。

疾病进展后，应重新评估进展模式、既往获益持续时间，以及是否存在可干预的分子异常，结合国内获批适应证与药物可及性，决定联合或序贯安排。

总体而言，内分泌、细胞周期与PAM三条通路机制上互不冲突、临床上可以联合。全程管理的关键，是在循证基础上识别适合联合的人群与时机，通过多节点阻断争取协同增效，并建立动态决策意识——起始阶段充分获益，进展后及时识别新的联合机会，让每一步布局都有证据支持、与患者需求相契合。

胡海教授：CDK4/6抑制剂的核心机制一致，都是通过抑制Cyclin D-CDK4/6对Rb蛋白的磷酸化，将肿瘤细胞阻滞在G1期；现有药物在内分泌联合方案中均能显著延长无进展生存期（PFS），整体疗效方向明确。因此，临床选择并不是简单比较“谁更强”，而是在三通路协同的框架下，把细胞周期通路这一骨架药物与患者的疾病状态、分子特征和治疗线序匹配起来——内分泌治疗是基础，CDK4/6抑制剂承担细胞周期节点的阻断；对合并PAM通路异常或内分泌耐药者，还需为后续联合PAM药物预留空间。

具体选择可从几个维度权衡。首先是疗效证据与人群匹配：对于内脏转移、肿瘤负荷较大或进展较快的患者，更看重药物在高危人群中的缓解深度，以及是否具备长期生存获益证据；对于骨或软组织转移、进展缓慢者，则在保证疗效的同时更关注耐受性。其次是安全性谱，这是不同药物之间最具差异化的部分：中性粒细胞减少是该类药物的共性，用药前需评估骨髓储备；部分药物腹泻相对多见，部分药物需关注QT间期与肝酶。老年、体弱或合并基础疾病者，应优先选择安全性更温和、剂量调整路径清晰的药物。

此外，还应结合绝经状态、给药方式（连续或间断给药）、患者随访与依从条件，以及医保报销和药物可及性综合判断。在考虑与PAM通路药物联合时，需特别留意骨髓抑制、胃肠道反应等毒性的叠加，选择耐受性好、便于多药联合的CDK4/6抑制剂，以保障治疗按期、足量完成。

近年来，中国原研CDK4/6抑制剂的证据正在快速补齐。以伏维西利为例，其在后线联合氟维司群、一线联合芳香化酶抑制剂的Ⅲ期研究中均显示出明确的PFS获益。伏维西利联合芳香化酶抑制剂的一线Ⅲ期研究显示，相较于安慰剂联合芳香化酶抑制剂，疾病进展或死亡风险降低45%，为延长疾病控制提供了新的证据，相关成果已在国际期刊发表^[1]。一线与后线证据的衔接，使其能够覆盖不同治疗阶段，也为需要在内分泌、细胞周期乃至PAM通路间进行联合布局的患者，提供了一个有效、可及的新选择，与三通路协同和全程管理的思路相契合。

刘真真教授：我认为，个体化治疗的核心，是充分了解患者及其疾病特点，在循证依据的支持下，为患者选择适宜的治疗方案。对于早期乳腺癌，争取治愈始终是首要目标，同时也要关注治疗对身体功能、日常生活和长期健康的影响。因此，临床决策需要综合初始分期、分子分型、复发风险、治疗反应及患者意愿，从一开始就做好完整规划。

从乳腺外科的角度看，手术与系统治疗密切相关。术前治疗能够帮助我们观察肿瘤对药物的敏感性，也可能为局部治疗创造更好的条件；手术后的病理结果，则为评估残余风险、安排后续治疗提供重要信息。我们需要将这些信息连续地整合起来，既关注当前病灶如何处理，也考虑这一阶段的决策会怎样影响后续治疗。

合理把握治疗强度，首先要明确哪些患者需要充分强化，哪些患者具有优化治疗强度的空间。对于复发风险较高、预计能够从强化治疗中获益的患者，应积极落实有证据支持的方案；对于符合相应研究条件的患者，也可以考虑经过验证的治疗优化策略，兼顾疾病控制、治疗负担与生活质量。无论增加还是减少治疗，都应有清晰的人群选择和循证依据。

包括我们团队开展的HELEN-006在内的研究，使我们更加重视通过规范的临床试验回答治疗优化问题。HELEN-006围绕曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶基础上的不同新辅助化疗方案进行了比较，为治疗组合的优化提供了中国研究证据^[2]。对临床而言，这类研究的启示在于：方案调整应从患者需求和具体问题出发，同时关注近期疗效与长期结局。

还需要强调，治疗反应是个体化决策的重要依据，但不能脱离初始风险单独解读。例如，达到病理完全缓解是积极的疗效信号，后续仍需结合治疗前的肿瘤负荷、淋巴结状态及已完成的治疗进行判断。乳房和腋窝手术方式的选择，也应在肿瘤学安全的前提下，综合初始病变范围、治疗反应和患者意愿。这一理念贯穿整个病程，也与晚期治疗中的精准联合和合理序贯相通。临床需要随着疾病变化不断更新判断，通过多学科协作，使每一阶段的治疗既服务于当前目标，也为后续管理做好衔接。

刘真真教授：国产药物的发展丰富了乳腺癌治疗选择。将这些进展转化为患者获益，关键是把循证证据与患者的分型、疾病阶段、既往治疗及实际需求相匹配，并通过规范用药和长期管理，让适宜患者获得持续、有效的治疗。

在HER2阳性乳腺癌中，国产曲妥珠单抗、国产帕妥珠单抗，为双靶治疗提供了更多选择，进一步改善了治疗可及性^[3-4]。曲帕双靶方案长期临床应用形成的治疗路径与积累的不良反应管理经验，使其稳居抗HER2治疗基本骨架之位。对于完成标准治疗后仍有较高复发风险的适宜患者，可结合激素受体状态、既往方案及治疗结束时间，评估奈拉替尼强化辅助治疗的机会，做好不同阶段的治疗衔接^[5]。

在HR+/HER2−晚期乳腺癌中，伏维西利联合内分泌治疗的Ⅲ期研究，为个体化用药提供了新的循证依据。FCN-437c-III-201研究期中分析显示，伏维西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗，疾病进展或死亡风险降低45%（HR=0.55，单侧P＜0.001）。研究同时显示出可管理的安全性，生活质量评分变化与对照组相近，为临床兼顾疾病控制与长期治疗需求提供了循证参考^[1]。对于需要长期管理的患者，我们不仅关注延缓疾病进展，也期待治疗能够带来更长的生存。FCN-437c-III-201研究的延长随访总生存期（OS）数据预计在2026年ESMO大会上首次公布。我们期待这些数据进一步丰富伏维西利的长期随访证据，帮助判断已经观察到的PFS获益能否转化为OS获益。结合疗效、安全性与生活质量结果，将有助于更全面地评价其临床价值，为HR+/HER2−晚期乳腺癌一线治疗的个体化决策提供更充分的依据。

从外科医生的角度，我们应发挥早期参与诊疗和长期随访的优势，通过多学科协作，将药物进展落实到患者选择、治疗衔接和随访管理中，同时持续关注疗效、生活质量与治疗完成情况，让国产药物更好地服务中国患者。