对于乳腺癌、前列腺癌等晚期恶性肿瘤来说，肿瘤细胞一旦定植于骨微环境，便与破骨细胞形成恶性循环，骨破坏持续加剧，病理性骨折、脊髓压迫、骨手术与骨放疗等骨相关事件随之而来，患者的行动能力、疼痛控制乃至生存预后都会受到深远影响。面对这一困境，以 RANKL 抑制剂地舒单抗为代表的骨保护药物已成为骨改良治疗的基石，显著降低了骨相关事件的发生风险。然而，其标准方案长期沿用每 4 周一次（Q4W）给药间隔，Q4W 间隔本身缺乏与降频方案直接比较的剂量优化证据：对于需要数年乃至终生骨保护的患者而言，频繁就医、药物累积暴露相关的不良反应以及较高的医疗成本，都是不容回避的现实负担。
2026 年 ESMO 年会上，随机 Ⅲ 期非劣效研究 SAKK 96/12（REDUSE）通过三篇壁报系统呈现了地舒单抗降频给药的最新证据，从骨转换标志物的转化医学机制、患者生活质量及直接医疗成本三个维度，为骨改良治疗的科学降频提供了重要依据。围绕这一热点，肿瘤资讯特邀湖南省肿瘤医院蒋书算教授，从分子机制、循证证据与临床实践三个层面进行深度解读。
蒋书算教授采访视频
机制探微：负荷期后“三月一针”，
骨吸收抑制为何不打折
地舒单抗通过抑制 RANKL—RANK 通路、抑制破骨细胞活化发挥骨保护作用。从分子机制和药效动力学看，骨转换标志物（如 CTX/β-CTX、NTX、骨钙素、P1NP 等）在治疗期间会呈现怎样的变化规律？这些变化如何解释 "经 3 个月负荷期后延长至每 12 周给药，骨吸收仍能被持续抑制"？
蒋书算教授：地舒单抗作为全人源 IgG2 单克隆抗体，通过高特异性阻断 RANKL 与破骨细胞前体及成熟破骨细胞表面的 RANK 结合，直接阻断下游 NF-κB 信号转导，进而迅速抑制破骨细胞的增殖、分化、活化及存活。在药效动力学层面，给药后数天内，骨吸收标志物（如血清β-胶原降解产物[β-CTX]）便会出现下降，通常在给药后数天内迅速下降，约3天降幅可达到 80%以上，并在治疗 1 个月左右降至最低水平。同时，破骨活动的骤降会继发性地减少骨形成信号，因此反映成骨细胞活性的骨形成标志物（如I型胶原氨基端延长肽[P1NP]、骨特异性碱性磷酸酶[bALP]、骨钙素）会呈现下趋势。
REDUSE研究中研究者的解释性假说提到：本身机体对连续、不间断的靶点抑制具有代偿潜能，而既往高频（每 4 周）持续阻断了 RANKL 通路，容易诱导骨微环境中成骨基质细胞发生代偿性 RANKL 表达上调，或因长期强效抑制骨钙释放导致持续的轻度低钙倾向，继而激发继发性甲状旁腺功能亢进。而在负荷期后转换为每 12 周给药，或能维持靶点在关键阈值以上的有效占有率，还能在给药间隙有效避免因“过度压制”而触发的内源性代偿机制，使骨吸收与骨形成得以在受控的低水平长期平稳运转。
证据落地：REDUSE 转化医学数据印证 Q12W 的长期疗效与安全性
在您看来，REDUSE 的骨转换标志物分析（壁报 3922：骨转换标志物支持地舒单抗延长给药间隔用于转移性乳腺癌或前列腺癌患者：来自非劣性Ⅲ期SAKK 96/12（REDUSE）研究的转化医学见解）为延长给药间隔提供了哪些直接证据？骨转换标志物的变化与 SSE 预防效果、安全性之间是否一致？
蒋书算教授：在 2026 年 ESMO 年会上公布的 SAKK 96/12（REDUSE）转化医学研究（3922P），从骨代谢生物学层面为延长给药间隔提供了客观证据。该研究纳入了 134 例去势抵抗性前列腺癌或乳腺癌骨转移患者，比较了常规 Q4W 与延长 Q12W 方案的骨代谢动态。结果证实，两组患者的骨转换标志物（BTM）谷值均在第 9 个月确认，此时反映骨形成的 P1NP 相对基线降幅在两组分别为 -46% 与 -52%（p=0.90），bALP降幅分别为 -74% 与 -77%（p=0.94），第 9 个月谷值时组间无差异。
这项研究数据表明，第18个月时，延长给药间隔组在骨代谢指标的长期抑制上不仅没有出现预想中的“药效衰减”，反而展现出比常规组更为深度且持久的相对抑制趋势（组间差异p<0.01）。其中，延长组第 18 个月呈数值上更深的抑制（P1NP -72% vs -52%，bALP -50% vs -23%），属探索性发现。这一现象提示：长期间歇给药规避了持续靶点阻断诱发的 RANKL 上调或继发性甲旁亢代偿反应，使骨微环境维持在更加健康的“低转换稳态”，为 Q12W 给药的长期有效性提供循证证据。
上述骨转换标志物的变化与 REDUSE 临床终点及安全性数据呈现出高度的一致性。在抗肿瘤骨改良治疗中，BTM 的持续抑制程度与骨相关事件（SRE/SSE）风险降低相关。REDUSE 临床数据显示 Q12W 组在延迟首次 SSE 发生时间上非劣于 Q4W。在安全性方面，高频 Q4W 长期治疗最大的临床痛点是长期高频给药带来的累积药物暴露导致并发症，如颌骨坏死（ONJ）以及严重低钙血症。Q12W 方案在保持同等甚至更优的骨转换控制的同时，显著降低了机体的总药物暴露量，在临床有效性、生理稳态维持与用药安全性之间达成了相对平衡。
实践转化：降频并非人人适用，
BTM 引领“按需给药”精准时代
您认为，这些转化医学结果将如何改变临床实践？是否所有骨转移患者都适合降频？骨转换标志物指导下的个体化给药（而非固定 q12w）在未来有怎样的定位？
蒋书算教授：REDUSE 研究表明，通过在充分诱导后将给药频率降至每 12 周一次，不仅能在不牺牲疗效的前提下将潜在的不良反应（如 ONJ）风险降至最低，更能减少患者往返医院接受注射和静脉通路的频次，改善晚期癌症患者的生活质量。
但需要注意的是，降频策略是否适用于所有骨转移患者，这需要临床决策进行严格的风险评估。适合降频的患者，应当是经过初始至少 3~6 个月标准 Q4W 强化负荷治疗，全身抗肿瘤系统治疗处于稳定或缓解期，临床无难以控制的剧烈骨痛，影像学未见快速进展的新发广泛溶骨性破坏，且骨转换标志物已下降至稳定平台期（如 CTX 或 P1NP 持续受抑）的“骨代谢平稳”人群。
未来 BTM 的核心定位体现为两方面：
其一通过定量检测 BTM，来决定该患者是否具备降频条件；
其二是定期监测 BTM，当发现指标出现异常反弹，即可在影像学骨破坏或 SSE 临床症状出现数月前发出预警，指导临床医生及时回调给药频次或联合调整抗肿瘤方案。这种由 BTM 动态引导的个体化、自适应调整模式，将真正引领肿瘤骨转移治疗进入“因人而异、按需给药”的精准新纪元。
总结
2026 ESMO 公布的 SAKK 96/12（REDUSE）研究及其转化医学分析，为地舒单抗“三月一针”的降频给药策略提供了从机制到临床的完整证据链：负荷期后延长至 Q12W 给药，可避免持续 RANKL 阻断诱发的代偿性反应，使骨微环境维持于健康的“低转换稳态”；其骨转换标志物抑制深度与持久性不劣于常规 Q4W 方案，且与 SSE 预防效果及安全性数据高度一致。降频策略在保证疗效的前提下，显著降低药物累积暴露与相关不良反应风险，减轻患者就医负担与医疗成本。但降频并非普适，应限于经充分负荷治疗、病情稳定、骨转换标志物已达平稳平台期的患者，并在 BTM 动态监测下实施个体化管理。可以预见，骨转换标志物指导下的精准降频，将成为骨改良治疗从“固定频率”迈向“按需给药”的重要转折点。
专家介绍
泌尿外二科主任/主任医师、医学博士、硕士研究生导师 、美国UC Davis访问学者
中国肿瘤器官保护联盟尿路上皮癌保器官保功能联盟主席
中国抗癌协会肿瘤血管病学专业委员会肿瘤血管外科损伤防治专家委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA）中西整合肾癌专业委员会委员
中华医学会泌尿外科分会（CUA)临床研究学组委员
中国医师协会泌尿外科专委会(CUDA)UTUC学组委员
中国抗癌协会(CACA）泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员
湖南省国际医学交流促进会泌尿外科分会主委
湖南省老年医学会前列腺分会主委
湖南省抗癌协会理事
湖南省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会副主委
湖南省医学会泌尿外科专业委员会机器人学组委员
中国中药协会男科药物研究专业委员会常务委员
湖南省中医药和中西医结合学会男科专业委员会常务委员
湖南省中医药和中西医结合学会泌尿男科专业委员会副主任委员
湖南省健康管理学会泌尿系疾病全病程管理专业委员会常委
主攻泌尿男生殖系肿瘤的微创治疗及器官功能保护，完成各类泌尿肿瘤手术超过10000例
主持一项即保性神经的腹腔镜下根治性膀胱切除及回肠原位新膀胱术新技术，获得 2014-2015年度新技术二等奖并在“湖南日报”上刊登
国内外发表多篇学术文章，其中SCI 20余篇。主持湖南省自然科学基金联合重大课题一项，主持湖南省自然科学基金（面上项目）一项，发明国家级专利一项
湖南省卫健委立功1次，嘉奖3次，中央组织部湖南省2019-2020年度援疆首席专家
主持全球性和全国性大型临床研究170多项，多项为Leading PI、多项入组全球或全国第一
排版编辑：肿瘤资讯-Fu
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