7月2日，礼来的Donanemab（商品名：Kisunla）获得FDA的上市批准，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD。

Donanemab是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，针对仅存在于已形成斑块中的N端焦谷氨酸Aβ表位（N3pG），也是目前唯一一款N3pG特异靶向性单抗。Donanemab对该表位（N3pG）具有特异性，不会与其他形式的Aβ、神经递质或其受体发生脱靶结合。Donanemab能与沉积的淀粉样蛋白斑块结合，并通过小胶质细胞介导的吞噬作用将其清除。

此次获批是基于TRAILBLAZER-ALZ 2试验的结果：在主要分析人群（中等tau蛋白水平且有明显AD临床症状的患者，n=1182）中，Donanemab组患者的iADRS评分较安慰剂组下降速度减缓了35%（p<0.0001）；第18个月时，Donanemab组CDR-SB评分较安慰剂组下降速度减缓了36%（p<0.0001）；ADCSiADL评分显示，第18个月时，Donanemab组患者的疾病进展速度延缓了40%（p<0.0001）。此外，Donanemab将患者的疾病进展至下一阶段的风险降低了39%（HR=0.61; p<0.001）。在所有参与者中，与研究开始时相比，Kisunla 治疗6个月后淀粉样蛋白斑块平均减少 61%，治疗12个月后减少 80%，治疗18个月后减少84%。如果参与者被证实达到了这些水平，他们就可以完成 Kisunla 的治疗，并在剩余的研究中改用安慰剂。

Donanemab主要安全问题是淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)，24%的患者出现脑肿胀，31.4% 的患者出现脑微出血，高于卫材/Biogen的Leqembi的12.6%和17.3%的发生率。

Donanemab的规格为每支350mg，治疗方案为每4周给药一次，前三周剂量为700mg，后续治疗剂量为1400mg。目前Donanemab定价695.65美元/支（约合人民币 5030元/瓶），据推算，治疗6个月使用18支费用12522美元，治疗12个月使用46支费用32000美元，治疗18个月使用70支费用48696美元。

使用donanemab 6个月、12个月、18个月分别需要（约合人民币）9万元、23万元、35万元

尽管donanemab获批时间较晚，但业内人士颇为看好这款药物将后发先至，超越渤健和卫材成为阿尔茨海默病领域的领导者。Bloomberg分析师预计，到2030年礼来将后来居上，占据价值130亿美元的阿尔茨海默病市场的半壁江山。

5月21日，InflaRx在今年的美国胸科学会年会（ATS）分享了题为“Vilobelimab与 Tocilizumab 或 Baricitinib 联合使用可显著改善重症COVID-19 患者死亡率”主题报告。

该报告所呈现的数据来自PANAMO-III期全球研究的事后亚组分析， 评估了服用 vilobelimab加Tocilizumab或Baricitinib的患者与服用安慰剂加Tocilizumab或Baricitinib的患者28天和60天的全因死亡率。其中28天全因死亡率的点估计值vilobelimab加托珠单抗或Baricitinib组为6.3%，安慰剂加托珠单抗或Baricitinib组为40.9%。60天全因死亡率分别为16.4%和49.3%（HR0.25；95%CI：0.09-0.68，p=0.006），相对下降幅度显著。

这项事后分析表明，将 vilobelimab 与baricitinib或tocilizumab联合使用并不会产生新的安全问题，并且可能进一步改善重症 COVID-19 患者的生存率。因此有必要进行更大规模、控制良好的研究来检验这一假设。

Vilobelimab是抗人补体因子C5a的全创新单克隆抗体，能高效、有效地阻断C5a的生物活性，并对其在人体血液中的靶点表现出高度的选择性。Vilobelimab可以控制炎症反应。在临床前研究中，通过特别阻断C5a作为这种反应的关键“放大器”来驱动组织和器官的损伤。

C5a抗体治疗炎症作用机制

早在去年4月份，美国FDA就InflaRx公司提交的 Vilobelimab 上市申请颁发了紧急用药许可（EUA），该药物可用于接受有创呼吸机或体外膜肺氧合后48小时内开始治疗的住院成人，成为全球首个获批准用于控制补体因子 C5a 的药物。

6月28日， 再生元发布新闻稿称，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）已采纳积极意见，推荐有条件批准其在研双特异性抗体odronextamab用于治疗复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）或R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，这些患者之前曾接受过2线或以上的系统性疗法。预计欧洲委员会将在未来几个月内宣布该疗法的最终审评结果。EMA此前已授予odronextamab治疗FL和DLBCL的孤儿药资格。

CHMP的积极意见主要基于临床1期试验ELM-1和关键2期试验ELM-2积极结果的支持，这些试验显示了odronextamab在R/R FL和R/R DLBCL成人患者中具有强劲且持久的缓解率和可接受的安全性。

Odronextamab是一款在研、现货型、CD20 x CD3靶向双特异性抗体，旨在桥接癌细胞上的CD20和表达CD3的T细胞，以促进局部T细胞激活和癌细胞杀伤。

再生元在去年12月美国血液学会（ASH）年会上公布的最新临床结果显示，在ELM-2试验中，接受odronextamab治疗的FL患者（n=128）队列的客观缓解率高达80%，完全缓解率为73%，中位缓解持续时间为23个月（95% CI：17-不可估计），中位完全缓解持续时间达24个月（95% CI：18-不可估计）。

而在ELM-2试验中，接受odronextamab治疗的DLBCL患者（n=127）队列的客观缓解率则为52%，完全缓解率为31%，中位缓解持续时间为10个月（95% CI：5-18），中位完全缓解持续时间为18个月（95% CI：10-不可估计）。此外，在对1期试验扩展队列患者的额外分析显示，其中可评估DLBCL患者（n=44）的客观缓解率达48%，完全缓解率达30%，值得一提的是，这些患者中有73%对CAR-T疗法耐药。

在所有患者中，最常见的任何等级TEAEs包括细胞因子释放综合征（CRS）、中性粒细胞减少症、发热、贫血等。特别是CRS，在接受递增剂量治疗的患者中有57%出现，其中45%为1/2级，10%为3级。CRS的中位发生时间较短，为20小时，持续时间的中位数为8小时，表明这种反应虽然严重但通常在短期内可控。为了控制CRS，33%的患者接受了全身类固醇治疗，17%的患者接受了托珠单抗治疗。

7月20日，国家药品审评中心网站CDE官网显示，齐鲁制药艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706）注射液上市申请获受理。这是全球首个申报上市的PD-1/CTLA-4组合抗体。

艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）由PD-1抗体IgG4和CTLA-4抗体IgG1按照固定的比例组成。药物中的CTLA-4抗体成分经过改造，半衰期缩短。因此，艾托组合抗体可以在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，降低CTLA-4抗体的暴露量，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。

公司在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的临床结果显示：该研究共纳入29例患者，其中7例（24%）患者基线ECOG PS评分为1。至数据截止，中位随访时间为15.5个月。18例（62%）患者发生3-4级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3-4级TRAE为中性粒细胞计数降低（41%）。共28例患者至少有1次基线后肿评，客观缓解率（ORR）为82.1%（95%CI：63.1%-93.9%）。中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月（95% CI：5.7-NE）。在13例PD-L1高表达（CPS≥50）的患者中，mPFS为16.2个月（95% CI：9.9-NE）。中位总生存期尚未达到。研究表明，艾托组合抗体联合化疗一线治疗复发/转移鼻咽癌安全性可耐受且显示出良好的抗肿瘤活性。

末例患者入组1年后的更新结果表明，艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效。在标准治疗失败的实体瘤患者中，独立影像评估委员会评估的客观缓解率（ORR）达到50.0%，超过预设的主要终点，其中结直肠癌患者ORR达到57.9%。至数据截止时间，中位DOR、mPFS和中位总生存期均未达到。结果表明，艾帕洛利单抗标准治疗失败的dMMR/MSI-H晚期实体瘤患者中显示出良好且持久的疗效，同时长时间治疗仍具有良好的安全性和耐受性，无新的特有的安全性信号。

7月1日阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其Sipavibart（代号：AZD3152）上市许可申请已被欧洲药品管理局受理，用于免疫功能低下患者的新冠暴露前预防。

此次上市许可申请基于III期试验（SUPERNOVA）积极结果：该试验达到了两个主要终点：

• 任何SARS-CoV-2变种引起的有症状COVID-19的相对风险降低

• 不包含F456L突变的SARS-CoV-2变种引起的感染的相对风险降低

SUPERNOVA展示了sipavibart在不断演变的变种环境中的潜在益处，试验期间的COVID-19病例是由几种不同的SARS-CoV-2变种引起的。

Sipavibart（前称AZD3152）是一种针对COVID-19的研究性长效单克隆抗体（LAAB）。Sipavibart旨在通过中和刺突蛋白与宿主受体ACE2的相互作用，覆盖Omicron和祖先病毒变种。Sipavibart源自SARS-CoV-2感染后康复患者的B细胞捐赠。Sipavibart使用与Evusheld相同的抗体框架进行工程改造，并优化了相同的半衰期延长和减少Fc效应功能及补体C1q结合平台。减少Fc效应功能旨在最小化抗体依赖性疾病增强的风险——这是一种病毒特异性抗体促进而非抑制感染和/或疾病的现象。Sipavibart于2022年5月由阿斯利康从RQ Biotechnology获得独家许可。

阿斯利康疫苗和免疫疗法执行副总裁Iskra Reic表示：“免疫受损患者目前对COVID-19的保护选择有限或没有，尽管通常已经完全接种疫苗，但仍面临重大的疾病负担。sipavibart有潜力预防免疫受损患者的COVID-19，我们现在将与全球监管当局合作，将sipavibart带给这些脆弱的患者。”

5月28日，信达生物宣布其自主研发的重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体注射液匹康奇拜单抗（研发代号：IBI112）在中国中重度斑块状银屑病受试者中开展的Ⅲ期临床研究（CLEAR-1）中达成主要终点和所有关键次要终点。

研究结果显示，CLEAR-1两个主要终点均顺利达成：第16周时，匹康奇拜单抗合计组PASI 90和sPGA 0／1分的受试者比例分别达到80.3%和93.5%，均显著优于安慰剂组（PASI 90: 2.0%，sPGA 0/1: 13.1%;均P<0.0001）。这是本靶点全球唯一一个首要研究终点（16周PASI90） 突破80%的银屑病三期注册临床研究，显示了匹康奇拜单抗在短期内起效明显、疗效强劲的同类最佳潜质。

至第52周治疗期间，匹康奇拜单抗两个剂量组达到PASI 90和sPGA 0／1分的受试者比例维持稳定。第52周时，200 mg组PASI 90和sPGA 0/1分别维持在84.9 %及85.9 %。这为中重度斑块状银屑病患者接受匹康奇拜单抗长期治疗的疗效获益提供了强劲的临床数据支持。

此外，匹康奇拜单抗两个剂量组所有关键次要终点均顺利达成，包括第16周时达到PASI改善≥75%（PASI 75）的受试者比例、第16周时达到PASI改善100%（PASI 100）的受试者比例、第16周时达到sPGA清洁（0分）的受试者比例和第16周时皮肤病生活质量指数（DLQI）评分为0或1分的受试者比例；匹康奇拜单抗对上述指标的改善均显著优于安慰剂组，展现出了高竞争力并基本稳健维持至第52周。

匹康奇拜单抗（IBI112）为重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体注射液，特异性结合IL-23p19亚基。通过阻止IL-23与细胞表面受体结合，阻断IL-23受体介导信号通路发挥抗炎作用。IBI112有望为银屑病在内和其他自身免疫性疾病患者提供更有效的治疗方案。公司目前计划向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）递交匹康奇拜单抗治疗银屑病的新药上市申请。

5月9日，AnaptysBio生物技术公司宣布其全球3期试验GEMINI-1和GEMINI-2取得积极的顶线结果。

这两项试验评估了药物imsidolimab（IL-36R单克隆抗体）在泛发性脓疱性银屑病（GPP）患者中的安全性和有效性。两项试验的数据显示，imsidolimab治疗的患者均表现出良好的安全性和耐受性，没有报告与治疗相关的严重不良事件（SAEs）或导致停药的SAEs。

此外，数据还显示：

• 感染发生率低，与安慰剂相比没有增加

• 没有报告药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）或吉兰-巴雷综合征（GBS）的病例

• 没有报告输液反应

• 抗药物抗体（ADA）的总体发生率低，检测到的ADA被确定为非中和性

作为全人源化的IgG4抗体，Imsidolimab能抑制白细胞介素-36受体（IL-36R）的功能，正在开发用于治疗泛发性脓疱性银屑病（GPP）。GPP是一种罕见的、慢性的、系统性自身炎症性疾病，如果不治疗可能会危及生命。在GPP发作期间，患者会突然爆发疼痛的脓疱。这些脓疱出现在皮肤的大面积区域，伴随着红肿、剧烈瘙痒以及干燥、裂开或鳞状的皮肤。GPP患者还可能经历更一般的症状，如发热、头痛、极度疲劳或皮肤灼烧感。

公司计划在2024年对外授权imsidolimab，并且未来向美国食品药品监督管理局（FDA）提交生物制品许可申请（BLA）的可能性将取决于对外授权交易。

6月10日，Actinium Pharmaceuticals在今年核医学与分子成像学会（SNMMI）上发布了其重点研究药物Iomab-B 的 III期临床试验SIERRA相关突变数据：

对于接受 Iomab-B 治疗的 TP53 突变患者，中位 OS 为 5.49 个月，而未接受 Iomab-B 治疗的患者中位 OS 为 1.66 个月 （HR=0.23；95% CI [0.10, 0.52]）。

这些结果支持 Iomab-B 的差异化作用机制，以克服通常与不良预后相关的 TP53 突变的负面影响在这些患者中。

Iomab-B是一种一流的靶向放疗，旨在通过同时快速消耗唯一表达CD45的血癌、免疫和骨髓干细胞，改善患者获得潜在治愈性骨髓移植（Bone Marrow Transplantation）的机会。

6月4日，Annexon宣布了其突破性候选药物ANX005在吉兰-巴雷综合征（GBS）患者中进行的随机安慰剂对照关键性3期试验的积极顶线结果。

3期试验达到主要终点，ANX005 30 mg/kg在第8周时GBS残疾量表（GBS-DS）上实现了2.4倍的高度统计学显着改善（比例比值分析，p = 0.0058）。

ANX005是一种创新的单克隆抗体疗法，其独特之处在于其精准靶向并抑制补体系统的蛋白质C1q，该蛋白位于补体经典信号通路的起始位置。通过抑制C1q，ANX005能够有效地阻断整个经典补体信号通路的激活，同时保持其他补体途径功能的完整性，从而有望减轻GBS患者因补体过度活化造成的神经损伤。

RWE数据和BLA提交预计将在2025年上半年完成。

5月21日GSK宣布，其研发的新型单抗药物Depemokimab用于严重哮喘的两项Ⅲ期临床试验取得积极结果。

SWIFT-1和SWIFT-2是重复、为期52周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心试验，评估了与安慰剂相比，Depemokimab用于以血液嗜酸性粒细胞计数为特征2型炎症的严重哮喘成人和青少年的有效性和安全性。两项试验分别有375名和380名受试者入组，随机分入Depemokimab组或安慰剂组，除此之外，这些患者均接受其标准疗法，包括中至高剂量吸入性糖皮质激素和至少一种额外控制剂。

试验结果显示，SWIFT-1和SWIFT-2试验均达其主要终点，在52周内降低患者临床显著恶化（哮喘发作）的年化率。这一结果不仅证明了depemokimab在降低哮喘发作频率方面的显著疗效，也为其成为首个每6个月给药一次的超长效生物制品提供了有力支持。此外，Depemokimab组与安慰剂组治疗中出现的不良事件总体发生率和严重程度相似。

作为一款长效IL-5拮抗剂，Depemokimab的独特之处在于对IL-5的高亲和力，能够长期抑制IL-5的活性。IL-5是一种由免疫系统产生的细胞因子，它在调节嗜酸性粒细胞的生成、增殖和活化方面起着至关重要的作用。而嗜酸性粒细胞在哮喘等过敏性疾病的发病机制中扮演着核心角色，因此，针对IL-5的药物研发具有重要的临床价值。Depemokimab正是基于这一原理而研发的新型单抗药物。它能够与IL-5以高亲和力结合，从而阻断IL-5与嗜酸性粒细胞上的受体结合，进而抑制嗜酸性粒细胞的活性，减少其在炎症部位的聚集和释放毒性蛋白，从而减轻哮喘等疾病的症状。

7月2日，信达生物在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了IBI343（TOPOi抗CLDN18.2ADC）治疗晚期胰腺导管腺癌或胆道癌的临床I期数据（研究登记号：NCT05458219）。截至2023年12月19日，共入组35名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或胆道癌（BTC）患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。

研究结果显示：

• 截至 2024 年 1 月 15 日，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7 例达到部分缓解 (PR)， 其中5 例为PDAC患者，2例为BTC患者。客观缓解率（ORR）为 28.0%（95%CI：12.1-49.4），疾病控制率（DCR）为80.0%（95%CI：59.3-93.2）。

• 在6mg/kg剂量组，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5例受试者达到PR，ORR 为 38.5%（95%CI：13.9-68.4），DCR 为 84.6%（95%CI：54.6-98.1）。在本亚组中的10 例晚期PDAC 受试者中，ORR 为 40%（95%CI：12.2-73.8）。DoR 和 PFS 数据尚未成熟。

• 安全性方面，80.0%受试者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，常见的TRAE为贫血（42.9%）、中性粒细胞计数减少（28.6%）、恶心（25.7%）、呕吐（25.7%）和白细胞计数减少（22.9%）；25.7%受试者发生≥3 级TRAE；未发生与治疗相关的死亡事件。

IBI343是重组人源抗CLDN18.2ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有旁观者效应。

今年5月， IBI343被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。6月份，IBI343获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。

参考资料：

[1]曾爱笔记：滤泡性淋巴瘤（FL）经多重治疗耐药后，新型CD20×CD3双特异性抗体Odronextamab疗效喜人！

[2]Sims JR,Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512–527. doi:10.1001/jama.2023.13239

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