抗生素剂量设计的药效学考虑

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2004-05-09

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抗生素剂量设计的药效学考虑
临床组王涛
抗生素为国内上市的一大类药物，在临床实践中起过和仍在起着重要的治疗作用，但是随着临床的大量使用，以及普遍的抗生素滥用，临床上耐药菌株越来越多。如何利用现有的抗生素药效学知识，最大限度地保护现有抗生素对致病菌株的敏感性和最大程度地追求抗生素开发的合理性，无论对使用者还是管理者都是迫切关注的问题。
药物动力学/药效学研究模型（简称PD/PK模型）在抗生素研发过程中起着重要的杠杆作用，但是，在国内抗生素的开发过程中该模型尚没有摆放在重要位置。PD/PK模型在抗生素研发与应用领域起着非常重要的作用。在临床前研究，可加速抗生素药物的筛选。在临床研究：利于确立抗生素敏感折点；确定合适的剂量范围；降低耐药风险；降低毒性风险；更好地理解临床/微生物学结果；减少临床试验过程中某些病原体感染的病例数。在临床实践方面：提高抗生素剂量推荐的合理性。由于抗生素合理应用关键在于用法用量的合理贯彻，作为药品注册技术审评部门，应当对临床试验中剂量设计的合理性予以充分的关注，现结合PD/PK进展就临床试验中剂量设计问题谈一些个人看法。
一．组织中游离药物浓度与剂量设计
抗生素开发应具有理性，首先要清醒地认识到血浆或组织中的药物浓度与药理活性并没有直接的关系。在体内，只有游离的、未结合的药物才能发挥药理活性，所以，可根据组织中测得的游离的药物浓度来预测其药理活性。
组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度的关系。组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度一般呈平行关系。但组织中游离药物浓度与血中药物浓度的相对量的关系尚需借助药效学研究手段进一步确证。一般而言，对于头孢类抗生素，组织中游离药物浓度（如肺组织或肌肉组织中）低于血中药物浓度；而对于喹诺酮类抗生素，某些组织中（如肺组织中）药物浓度可能高于血药浓度。所以在对抗生素进行剂量设计时仅基于血中药物的浓度和最低抑菌浓度（MIC）等信息是不够的，血浆蛋白结合率和组织分布情况，尤其是组织中游离的药物浓度才是真正重点关注的内容，要正确认识和理解血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度三者的关系。
二．抗感染药物的类别与剂量设计
由于抗生素分类归属直接影响到剂量设计的理念，所以在抗生素研发之初，即应明确或研究其药效学分类归属。抗生素依据药效学特征分为两大类：一类为时间依赖型，另一类为浓度依赖型。
时间依赖型抗生素（内酰胺类抗生素、部分大环内酯类抗生素），只有血清游离的药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T>MIC）超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，而这些药物没有或少有抗生素后效应，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期，所以此类药物在给药剂量和给药间隔设计时，不要随意增加药物剂量，或减少给药次数，以免疗效低下。
浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）药效学作用发挥程度主要与血清药物浓度相关。此类抗生素开发应注意下面四个重要的问题：（1）24h药时曲线下面积（AUC0-24h）与MIC的比值（AUIC），一般要求在125或以上，由于AUC0-24h与每日用药总量平行，调整每日用量药可以达到期望的AUC0-24h；（2）血清药物峰浓度（Cmax）与MIC比值，要求在10或以上，由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次用药剂量以达到期望的Cmax。（3）不要试图开发此类抗生素治疗MIC值过大（国外一般要求为大于0.5mg/L）的病原体引起的严重感染；（4）峰浓度尽量在防“突变浓度”（MPC）以上。浓度依赖性抗生素又分为两类：一为AUC/MIC依赖性（AUC0-24h/MIC>125）；一为AUC/MIC和峰浓度依赖性（AUC0-24h/MIC>125和Cmax/MIC>10），喹诺酮类药物即属此类。氨基苷类抗生素基于上述原则，已将用法统一为每日一次用药。所以此类药物在给药剂量和给药间隔设计时，尽量做到大剂量足量给予，不要随意减量增次，或开发成缓释制剂，以免引起疗效降低。
三．耐药性与剂量设计
国内研发单位在进行抗生素剂量设计时，缺乏对耐药性的考虑。下面以喹诺酮类药物为例，讨论喹诺酮类药物在剂量设计时如何减少耐药性的一般考虑。
由于药物暴露可引起耐药菌株增加，所以此类药物在开发时，尤其是在进行剂量设计时应该考虑到如何防止耐药菌株增加，力争体现疗效、安全性和耐药性并重的理念。所以，此类药物的剂量设计应非常理性，一般应遵循下述原则：
1．AUIC可以反应耐药菌株产生的一般规律，其曲线特征为倒“U”型或鹰嘴型，大剂量时耐药菌株明显下降。
2．设计剂量不仅要追求最佳疗效，最小不良反应，同时也要考虑如何抑制耐药菌株的出现。在疗效、安全性和耐药性三者间进行权衡以寻找最佳剂量。
对于左氧氟沙星，已达成如下共识：细菌对左氧氟沙星产生耐药与用药强度、用药间隔、用药周期有关；短周期（〈7天）、大剂量、单次用药可减小耐药菌株的产生，可以取得较好的临床与微生物学疗效，耐药率低。耐药性是抗生素剂量设计时需要考核的一项重要指标。
综上，抗生素为临床最常用药物，其开发及应用应具理性。所以，在对抗生素进行剂量设计时，要考虑到只有游离的组织浓度才具有预测其药物活性的基础，也要考虑到抗生素的分类归属，还要考虑到耐药性问题。提醒申报人注意，尽量规避没有理论基础的剂量设计。
以上仅为个人观点，欢迎交流。
类别:审评二部

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