开发口腔崩解片剂型时需注意的一些问题

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2005-05-10

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CDE电子刊物

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审评三部魏农农鲁爽

口腔崩解片（以下简称口崩片）即在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，患者不需水或只需极少量水可将药物顺利服下。主药既可为水溶性药物也可为难溶性药物。由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。
口崩片的制剂的特点为：不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。体内行为基本与普通片剂一致。与舌下含片不同，起效并不依赖于口腔粘膜吸收。
近几年，国内已开始有口崩片剂型新药的申请。结合口崩片剂型特点以及对此类品种的审评，笔者建议在研发口崩片时，需要注意以下几点：
一、立题依据
1、临床需求
应从临床治疗目的、需求及临床使用顺应性等方面进行综合考虑后确定是否有必要开发此剂型。目前在精神神经、内分泌、抗感染、心血管、外科、肿瘤等领域有部分药品开发了口崩片，主要用于一些特殊人群的使用，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人等，一般不是针对某些特定适应症而研发。
2、药物的理化性质
并非所有的药物都可开发成口崩片，因为药物的理化性质可能对口崩片的质量及生产造成影响，这些理化参数主要有嗅味、pH值、粒度、晶型、水分、溶解度等，以及药物在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此，应在充分分析药物的理化性质及具体的处方、工艺等对制剂影响的基础上，考虑该药物是否适宜被开发成口崩片。
二、一些具体技术问题
1、规格的设定
口崩片的规格设定，一般应参考已上市口服制剂的规格而定。但对规格较大的药物，从质量控制的角度分析，使用2ml水，在1min内使口崩片完全崩解，在目前的制剂制备技术下难以实现，所以选择将原有剂型改为口崩片，要综合参考三方面的内容，即：已经上市品种的规格、临床单次使用剂量以及制备工艺是否可以满足在1分钟内使口崩片完全崩解的要求。
2、矫味技术
对于较苦涩的药物，在开发口崩片时，矫味是处方筛选的重点项目之一。从目前申报资料中可以看出，一般采用甜味剂或香精进行矫味。但对于有些臭味较大的药物，单纯加入大量的甜味剂有时也难以达到满意的效果。采用药物－离子交换树脂形成的复合物是较成功的矫味技术，该复合物通过药物与离子交换树脂在一定的pH条件下进行喷雾干燥而得到。在唾液近中性的pH环境下，药物不易从交换树脂置换，但在胃酸中，通过氢离子的交换作用而使药物脱离交换树脂游离出来，从而较好的解决药物苦涩的问题。此外粉末包衣技术的应用也能较好的解决药物的不良臭味。所以科学合理的设计矫味技术在开发口崩片中显得格外重要。
3、制备工艺
目前国内外制备口腔崩解片的技术有：冷冻干燥压片技术、粉末直接压片技术以及在国内广泛使用的一般粉末制颗粒压片技术。从制备的口崩片的标准看，冷冻干燥压片制得的口崩片质地疏松，崩解时限一般在15秒内，但该技术属专利技术，难以广泛使用。对于主药、辅料溶解性、粉末流动性、可压性均较好的药物，也可采用粉末直接压片技术。目前已有国内厂家使用这一技术制备口腔崩解片。而采用湿法制粒压片技术制备的口崩片，为获得快速崩解的效果，通常在处方中添加大量的崩解剂（一般采用内外加法），此种制备方法制得的崩解片虽然在崩解时限可以达到要求，但由于压片力较大，片剂较硬，崩解时限一般时间较长，而且口感较差，崩解剂在吸水膨胀后粘附在口腔里，不可避免需要借助喝水吞服药物。这样就失去了崩解剂的最大的优点，同时也可能由于药物的苦涩，造成服药的顺应性较一般片剂或胶囊差。
4、质量标准
口腔崩解片与普通片剂相区别最主要的质控指标为崩解度和溶出度。国外对口腔崩解片崩解时限的要求一般在15秒。国内一般要求口崩片应在1min完全崩解，并通过600～710um的筛网。但对采用何种具体的方法没有限定，所以这就需要研制人根据崩解片的要求，自行设计崩解时限的装置，并对设计的装置进行必要的方法学验证，已证明该装置具有较好的操作性、重复性和重现性。
所以鉴于口崩片的制剂学特点，至少应符合以下几点技术要求：1）应在口腔内迅速崩解、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性；2）建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准。3）对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；4）口感较好，应尽量遮盖药物的苦涩；5）包装材料上应充分考虑片剂的硬度、脆碎性和引湿性，选择合适的包装材料。
5、临床研究
口崩片的临床研究不仅应该遵循药物临床研究的一般原则，同时要注意以下几点： 1、临床研究中给药方式应符合本剂型特点，不应用水送服；2、临床研究在考察生物等效的同时，还要在报告中记载受试者服用后的主诉，如有无沙砾感等及观察口腔内崩解时间（以上观察和记录应体现在临床报告中），为制定合理可行的崩解时限等体外质控方法提供依据。
上述观点仅代表个人观点，希望对药品研发者有所启发，同时也非常欢迎研发者与我们交流。