他汀类药物的构效关系对药学研究的提示

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2005-06-06

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审评四部张明平

他汀类血脂调节药是近来申报的一个热点。但由于申报单位对这类药物结构的复杂性认识不足，能顺利通过审评的较少。大量的补充意见都集中在药学研究中与药物结构有关的部分。因此本文总结了部分文献资料，针对发补问题，就药学研究中的注意事项进行了探讨。
他汀类药物均属于HMG-CoA还原酶抑制剂。口服吸收的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，使低密度脂蛋白受体增加，主要作用部位在肝脏，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
在上述过程中，他汀类药物的HMG样部分占据了hHMGR 的酶活性位点。同时，他汀类药物的大体积的憎水性化合物占据了HMG 结合口袋和部分CoA 的结合表面。他们的紧密结合是由于抑制剂和hHMGR 之间的大量的范德华力相互作用。这时，天然底物HMG2CoA 与hHMGR 的结合通路就被阻断了。
他汀类药物的结构可分为3 个部分【1】，【2】：A 部分,一个与酶的底物HMG2CoA 中HMG 结构类似的β,δ－二羟基戊酸结构；B 部分,一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C 部分,上述二者之间的连接部分。见下图。

图1、他汀类药物结构

A 部分: ①β,δ－二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团, 其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β,δ－二羟基戊酸形式而产生活性,但活性相对较低。β－甲基－β,δ－二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ－二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。②β,δ－二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β－羟基为R 构型是活性所必需的。若构型发生改变,则活性急剧降低。
B 部分: ①B 部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等,一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。②在憎水性的刚性平面结构上的β,δ－二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。③在憎水性的刚性平面结构上的β,δ－二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基,环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。④在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如: 磺酰基或酯基，可通过这些基团与hHMGR 之间的氢键作用增强其对HMGR 的抑制作用。
C 部分: ①连接A 和B 部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。②C 部分为乙烯基时，A 和B 部分需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降。

由以上构效分析可见，他汀类药物在进行合成，结构确证和质量研究中应密切关注药物结构的以下特点：（1）β,δ－二羟基戊酸结构中两个手性中心的结构。（2）憎水性的刚性平面结构及引入的其他基团。（3）连接主环与β,δ－二羟基戊酸结构的基团。因此在进行质控时首先要说明反应原料的合法来源；如手性中心由起始原料引入，则应制定该原料的内控质量标准，对其光学纯度、有关物质进行研究。对中间体进行质控时，最容易出现问题的部分是涉及两个手性中心的反应。因为用常规的熔点、TLC法无法区分对映光学异构体，旋光度也只能提供粗略的信息。只有手性HPLC法，或液质联用、核磁共振等更为精确的控制手段才可能控制住中间体的手性。进行结构确证时，结合UV、IR、核磁共振、MS的图谱通常基本能够确证药物的平面结构。但他汀类药物通常存在着两个手性中心，其间的键可以自由旋转，不能简单的通过HNMR、CNMR、HMBC、HMQC来确定。最直接的解决办法是提供单晶X射线衍射的结果，说明分子的绝对构型。也可以通过液质联用来间接证明本品的分子结构。但这种办法需要满足的附加条件比较多。首先必须有异构体对照品的合法来源，例如已上市产品或权威机构提供的对照品。其次，HPLC法应提供充分的方法学研究资料证明其能有效分离所有的异构体。此外，申报单位还可以应用其他的药物分析联用技术【3】，高效毛细管电泳【4】，分子印迹技术【5】等手段证明药物的结构。在质量研究中，最容易忽略的是对产品中非对映光学异构体和对映光学异构体的研究工作。大多数申报单位均提供了有关物质的研究资料。但大多数有关物质检查的色谱条件并不能分离他汀类药物的对映光学异构体（某些色谱条件能分离非对映光学异构体），因此需要采用手性色谱条件进行研究。制定质量标准时要注意的是有关物质、非对映光学异构体和对映光学异构体应单独设定限度。因为β,δ－二羟基戊酸结构中两个手性中心的结构是他汀类药物起效的关键，在稳定性考察中不设与之相关的考察指标是错误的。因此只有包含异构体考察项的稳定性试验数据，才能全面真实的反应产品的质量变化。

以上是本人对他汀类药物研发的一点看法。其中对异构体的处理原则，也可作为其他药物研发的借鉴。希望能帮助大家提高药品研发的质量和效率。

参考文献：

【1】傅志君. 尤启冬. 唐伟方. 李志裕，他汀类药物作用模式和构效关系研究进展，中国药学杂志2003年06期

【2】李仁利，药物构效关系，中国医药科技出版社，2004年第一版

【3】曾苏. 程翼宇，药物分析学研究进展，浙江大学学报(医学版)2004年01期

【4】张熙洁.刘会臣，高效毛细管电泳/前沿分析及其在手性药性药物－蛋白结合研究中的应用，中国现代应用药学杂志2001 年8 月第18 卷第4 期

【5】刘慧君.徐伟箭.刘耀驰，分子印迹技术在药物手性分离和分析中的研究进展，精细化工中间体，2003，Vol. 33 No. 6

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