浅谈儿科口服液体制剂设计中辅料的安全性

发布日期

2005-06-10

发文字号

信息分类

其他

有效地区

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

正文内容

审评三部魏农农李娅杰胡晓敏

摘要：通过对儿科口服液体制剂的处方分析，并对处方中主要辅料安全性数据的调研，说明处方设计和筛选过程中应关注辅料的安全性。
关键词：儿科辅料安全性

儿童按照生理、心理特点分为新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期以及学龄期。在不同的时期，儿童各器官的发育、生理功能状态是不同的。所以儿童药物的剂型设计除考虑到疗效外，安全性应该放在首位予以考虑。
由于口服液体制剂（溶液剂，糖浆剂，混悬剂，干混悬剂）具有服用方便，起效快，口感好的特点，所以该剂型在儿科药物的制剂设计中经常使用。
近期，我中心有部分解热镇痛药物的口服溶液申请将原有的适用人群（12岁以上～成年人）扩大至婴幼儿（6个月～2岁），这看似简单改变用法用量，可能存在着安全隐患。下面就以其中的一个处方来说明可能存在的问题以及我们的担心，希望通过这个例子和对处方中辅料的分析，能使药品研发人关注辅料安全性。
某药品除含有三种主要治疗成分和大量蔗糖外，处方中有抑菌剂苯甲酸钠、助悬剂和稳定剂黄原胶以及若干种人工合成的矫味剂和着色剂等辅料。
分析这个处方，三种主要成分均为OTC复方制剂的活性成分，国内外均可有用于儿童。按照不同年龄和体重给药，安全性和疗效应该有保证。所以本品安全隐患主要是处方中辅料的选择和用量。
处方中苯甲酸钠是常用的抑菌剂，欧盟收载作为食品添加剂使用，美国FDA《非活性成分指南》中，苯甲酸钠可用于口服溶液、混悬剂、糖浆剂、片剂以及外用和阴道用制剂中。苯甲酸钠在肝脏代谢为马尿酸由尿中排出［1］，对于慢性肝病病人服用含有大量苯甲酸钠的制剂时要特别小心［2］。此外苯甲酸钠对胃肠有一定的刺激性［3］。曾报道，苯甲酸及其钠盐可致变态反应［4］。WHO对苯甲酸和苯甲酸钠的允许日最大摄取量折算成苯甲酸的量为5mg/kg，人口服苯甲酸的最小致死剂量为500mg/kg［5，6］。没有文献证明苯甲酸及其钠盐不能用于儿科制剂。从PDR以及国外上市的类似产品的说明书中可知，该辅料也可用于儿童，但目前尚无苯甲酸钠在儿童产品处中确切用量的依据。因此我们担心：对于6个月～2岁的婴幼儿，尤其是小于1岁的婴儿，身体各器官特别是肝脏及消化道尚在发育过程中，对于原本用于成人的处方不作任何调整直接用于婴幼儿，处方中的苯甲酸钠是否会损伤婴幼儿尚未发育完全的肝脏，而简单的将适用人群扩大到6个月～2岁的婴幼儿是否合理？这些问题也希望药品研发人以及申请人同样应该予以高度的关注。
黄原胶为一种高分子的多糖，分子量大约为2×106。从化学结构看，黄原胶的每个重复单元含有5个糖残基：2个葡萄糖、2个甘露糖和1个葡萄糖醛酸。聚合物骨架由4个β－D－葡萄糖的重复单元通过1，4糖苷键连接构成，因此其结构与纤维素基本相同。黄原胶在口服和局部制剂、化妆品以及食品中广泛使用，WHO规定：黄原胶每日摄入量最多为10mg/kg［7］。所以考虑到婴幼儿的发育情况，在设计口服制剂中应该结合我国婴幼儿的平均体重，在保证制剂物理稳定性的情况下，酌情使用该辅料。
此外处方中加入的人工合成的香精、矫味剂以及着色剂，虽然这些辅料在处方中的用量较少，但考虑到儿童或婴幼儿用药的安全性，也应尽量少用这些辅料。
上述处方中可能存在的问题给我们这样的启示：处方中辅料的选择及用量除需要考虑制剂的物理、化学以及生物学的稳定性外，了解辅料基本的安全性试验数据和文献资料非常重要，在剂型设计以及在处方筛选过程中应结合药物具体的用法用量、治疗周期、适应症以及适用人群全面综合的对辅料进行筛选。辅料安全性在儿科制剂的设计以及处方筛选过程中应引起注意。
上述仅代表个人观点，欢迎交流和指正。

参考文献
[1] Tremblelay GC, Qureshi. The biochemistry and toxicology of benzoic acid metabolism and its relationship to the elimination of waste nitrogen. Pharmacol Ther 1993, 60(1):63~90.
[2] Yamada S, Yamamoto T. Clinical significance of benzoate-metabolizing capacity in patients with chronic liver disease: pharmacokinetic analysis. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1992; 76(1):52~62
[3] Munoz FJ,Bellido J. Perioral contact uriticaria from sodium benzoate in a toothpaste. Contact Dermatitis 1996; 35(1):51
[4] Lahti A. Is benzoic acid really harmful in cases of atopy and urticaria? Lancet 1981;1055
[5] FAO/WHO. Toxicological evaluation of certain food additives with a review of general principles and of specifications. Seventeenth report of the joint FAO/WHO expert committee on food additives. World Health Organ Tech Rep Ser 1974; No.539
[6] FAO/WHO. Evaluation of certain food additives and contaminants. Twenty-seventh report of the joint FAO/WHO expert committee on food additives. World Health Organ Tech Rep Ser 1983, No. 696
[7] FAO/WHO. Evaluation of certain food additives and contaminants. Twenty-ninth report of the joint FAO/WHO expert committee on food additives. World Health Organ Tech Rep Ser 1986, No. 733

<END>

更多政策标签