Paclitaxel(紫杉醇)生物等效性指导原则草案

紫杉醇

发布日期

2018-02-09

发文字号

信息分类

指导原则

有效地区

中国

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

中检院

正文内容

包含非强制性建议

紫杉醇生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	紫杉醇
剂型/用药途径：	混悬型注射液/可
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型：以药代动力学（PK）为终点的生物等效性研究

试验设计：单次给药、双向交叉、空腹体内试验

规格：100mg/瓶（

受试者：转移性疾病联合化疗失败或6个月内辅助化疗复发后的乳腺癌患者

附注：

a.在进行细胞毒性药物产品如紫杉醇的体内生物等效性研究之前需要提交生物新药临床研究申请（Bio-IND）（见21 CFR§320.31）。

b.关键的生物等效性研究应使用由拟议商业规模生产的受试制剂进行。

c.如果患者的健康状况不允许禁食，则发起人在拟议的研究期间可以提供非高脂饮食，只要两个研究阶段在相同条件下进行。

d.如果患者的健康状况需要减少剂量或需要对推荐的30分钟内给予260mg/m²剂量做任何改变，则应从研究中撤出。

e.患者的基线中性粒细胞计数≥1500个细胞/mm³；对ABRAXANE发生了严重过敏反应的患者不应再次接受该药物的治疗；经常进行外周血计数；先前的治疗应包括蒽环类药物，除非有临床禁忌；女性患者应不在妊娠期和哺乳期；在接受紫杉醇混悬液注射治疗时，应建议可能怀孕的妇女不要怀孕，并建议男性在接受紫杉醇混悬液注射治疗时不要生孩子。

f.如果患者在两个研究阶段接受相同的预防措施，则可以进行止吐的预防。

待测分析物：血浆中游离和总的紫杉醇

生物等效性评价依据（90% CI）：游离和总紫杉醇的AUC和C_max

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2．研究类型：体外粒径分布

试验设计：体外生物等效性研究受试和参比制剂均至少三批

规格：100mg/瓶

附注：无

待测参数：D₁₀、₉₀

生物等效性评价依据（90% CI）：群体生物等效性基于D₅₀和SPAN (D₉₀- D₁₀)/D₅₀或多分散指数。

根据21 CFR§314.94(a)(9)(iii)，拟议的注射用药物产品应与相应的参比制剂产品定性（Q1）和定量（Q2）相同。此外，在进行任何生物等效性研究之前，建议企业取得OGD关于受试制剂与参比制剂具有相同体外特征的保证。推荐采用额外的体外表征来证明受试和参比制剂在粒子形态、粒径、表面电位、紫杉醇结晶度、游离和结合的紫杉醇或重组悬浮液中的白蛋白的比例、紫杉醇和白蛋白之间的结合性质以及体外释放动力学方面的相同性。此外，白蛋白是最终产品中唯一的赋形剂，对配方至关重要。建议对白蛋白赋形剂和最终药物产品中白蛋白的寡聚状态进行表征。建议对三批ANDA和RLD产品进行体外表征测试（至少有一批ANDA采用商业规模工艺生产）。

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体内试验的豁免要求：不适用。