对治疗男性勃起功能障碍药物立题的理性思虑

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2005-11-27

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审评四部七室王涛

勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)是指阴茎经常性的不能达到和保持足以进行满意性交要求的勃起。据报道, 40～70岁的男性52%存在不同程度的ED,到2025年,全世界大约有3. 22亿男性存在性功能障碍的问题，临床需求及市场诱惑，使得ED药物的研发成了近年的热点。已获准上市的药物包括PDE5抑制剂（西地那非、他达那非、伐地那非）、中枢多巴胺受体激动剂（阿朴吗啡）、α肾上腺素受体阻滞剂（酚妥拉明）等。上市剂型为口服制剂或含片。就国内申报情况分析，除仿制上述品种外，所谓创新则是主要针对国内上市扩血管药物（如硝酸甘油、酚妥拉明）开发新的剂型，或/和增加治疗ED适应症。结合国内特有的一些注册现象（口服剂型改栓剂、改变剂型并增加适应症等），笔者就ED药物立题的利弊权衡谈一些个人看法。
（一）对于口服剂型改栓剂立题的考虑
以酚妥拉明为例，酚妥拉明为α肾上腺素受体阻滞剂，其口服制剂已获准用于治疗ED。本药口服吸收后，经血液循环到达靶位，发挥扩张阴茎动脉血管与松驰阴茎海绵体平滑肌作用，通过增加海绵体内血流量达到治疗ED的目的。本药并无严重的胃肠道刺激，也不存在肝脏的首过效应，理论上，开发本药栓剂并不提高本药疗效与减少不良反应，仅在于增加一种新的剂型。完成的局部刺激性试验显示本药栓剂具有明确的直肠刺激性。与本药口服制剂相比，开发本药栓剂⑴不提高本药疗效与安全性比值，⑵依从性差，⑶同时由于动物试验提示的直肠刺激性，临床试验失败的风险增加。基于上述考虑，不鼓励诸如此类药物的开发。
（二）改变剂型与增加适应症立题的考虑
药物浓度为双刃剑，所以在分析可能的疗效与安全性时，应同时考虑到其对治疗靶位与毒性靶器官的双重影响，并在两者之者寻找可以接受的平衡。当原有的治疗靶位或靶器官，因治疗的目标适应症改变而成为毒性靶器官时，开发此类品种时应特别慎重。下面以硝酸甘油为例进行说明。
硝酸甘油为有机硝酸酯类抗心绞痛药物，本药为亲酯性药物并有首过效应特点，上市剂型包括片剂、贴剂、气雾剂与注射剂等多种剂型，适应症均为与心血管系统相关的疾病（如心绞痛的防治等）。国外澳大利亚、新西兰、韩国还上市有软膏剂，用于治疗肛裂，但在美国未获准此适应症。有申报单位开发本品软膏剂用于ED治疗。就本药外用制剂做如下利弊权衡的分析。
硝酸甘油贴剂，适应症为治疗心绞痛，不良反应主要为扩血管作用，主要表现为头痛。就适应症而言，本药的治疗靶器官为心血管系统，其不良反应也是对心血管系统的不利影响，但相对目标适应症，有可以被接受的获益与风险比。
硝酸甘油软膏，适应症为用于治疗肛裂，上市规格为0.2%。据文献报道，有肯定疗效，不良事件发生率与贴剂用于心绞痛相同，主要表现为头痛。该软膏剂（0.4%）于2004年向美国FDA递交NDA申请，在2004年12月27日FDA在给企业的回复中，做出了不批准的处理意向。就适应症而言，本药的治疗靶器官为肛管扩约肌，心血管系统在此则成了毒性靶器官，而本药对心血管系统的影响已成为共识，所以该软膏剂用于治疗肛裂的利弊权衡在不同的国家结论并不相同，在国内也有待商榷。
硝酸甘油软膏，规格为：2g：40mg，拟用于ED。用法用量拟为“2%软膏阴茎部及龟头给药。房事前涂抹于阴茎及龟头并给予适当按摩，一次0.5-1g。”，国内外均未获准上市。本品浓度规格明显高于治疗肛裂的药物浓度（以1%品种为例，浓度是国外治疗肛裂品种的5倍；以2%品种为例，浓度是国外治疗肛裂品种的10倍），而适应症仅为改善性生活质量，国内外文献提示，本药对心血管系统的影响较大，主要表现为头痛，且发生率较高。就本适应症而言，其效应靶器官为阴茎海绵体，心血系统在此视为毒性靶器官。所以从利弊权衡角度考虑，本品的立题是否成立尚有待商榷。而且应用本品软膏剂对性伴侣的影响以及影响程度尚不明确，所以并不主张此类药物的开发。
由于临床需求及市场诱惑，针对ED治疗的药物的研发较为活跃。为获良好的效益与风险比，研发单位应在药物立项之初，对立题进行系统考虑。从临床角度，应紧扣目标适应症，对研发药物可能的疗效与安全性进行充分的利弊权衡评估。这里所说的疗效与安全性均是相对的，相对于具体适应症而言的。在治疗危及生命的目标适应症时，研究药物即使有严重的不良事件，经过利弊权衡患者有可能最大程度获益，仍可能认为其有较大的研发价值，但对于仅改善生活质量情况，如果研究药物可能对机体产生严重的不良事件或影响（如对心血管系统的影响），其开发的价值与临床可接受性仍然很差。
以上为个人观点，仅供参考。

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