浅谈苦参碱与氧化苦参碱的相互转化及其在中药质控中的意义

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2005-10-12

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浅谈苦参碱与氧化苦参碱的相互转化及其在中药质控中的意义
审评二部任冬梅

苦参碱（matrine）、氧化苦参碱（oxymatrine）是豆科植物苦参、山豆根、苦豆子的主要成分，属喹诺里西啶类生物碱，二者均具有广泛的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、镇痛、抗心率失常、镇咳、杀菌等作用。其中氧化苦参碱氮原子以配位键与氧结合（结构见Fig.1）。研究表明，苦参碱和氧化苦参碱存在相互转化，氧化苦参碱在某些条件下氮氧键裂开转化为苦参碱。中国药典2005年版一部中苦参项下为测定苦参碱（C15H24N2O）和氧化苦参碱（C15H24N2O2）的总量。本文从二者相互转化的关系出发，浅谈二种成分的相互转化对于中药及中药制剂质量控制的意义。

一、苦参碱与氧化苦参碱的相互转化
1、苦参碱、氧化苦参碱的天然存在情况
有资料表明，苦参、苦豆子等药材中氧化苦参碱的含量远高于苦参碱的含量，表明在植物体内氧化苦参碱应为较稳定的天然存在形式。贾敏鸽[ 贾敏鸽，孙文基.苦参及其复方中苦参碱与氧化苦参碱的转化研究.药物分析杂志，2003，23（2）：90]等通过研究苦参药材及含苦参复方水煮后苦参碱和氧化苦参碱的转化情况，结果也表明，苦参药材中，氧化苦参碱的含量远高于苦参碱。苦参药材水煮后，氧化苦参碱含量略高于苦参碱，随着水煮时间的延长，氧化苦参碱向苦参碱转化并趋于动态平衡。其结论是苦参中的苦参碱与氧化苦参碱含量在药材单用与在复方中明显不同。药材中以氧化苦参碱为主要成分，含苦参的复方则以苦参碱为主要成分，苦参药材入药后苦参碱与氧化苦参碱存在着相互转化。
2、复方制剂中的转化情况
含苦参药材的复方（止痛散、苦参汤）水煮后苦参碱含量高于氧化苦参碱，随着煎煮时间的延长，比例显著加大。陆蕴如[ 陆蕴如，杨钟柯，董育妹.苦参在复方中化学成分变化的研究.中国中药杂志，1996，21（7）：412]等研究了苦参在复方中化学成分的变化，结果表明，苦参与丹参、茵陈等配伍煎煮时，药液中检不到氧化苦参碱，而在加水室温超声提取时，TLC可以检出明显的氧化苦参碱斑点。苦参与黄柏、车前草配伍煎煮，TLC可以检到明显的氧化苦参碱斑点。将氧化苦参碱与原儿茶醛共加热，随着时间延长，TLC图谱中氧化苦参碱斑点逐渐减弱，苦参碱斑点逐渐增强；而氧化苦参碱单独加热5h也未见变化。宋小妹[ 宋小妹，考玉萍.洁身洗剂中苦参化学成分转化研究.西北药学杂志，2000，15（6）：257]等也发现，苦参与地龙配伍时，氧化苦参碱大部分转化成为苦参碱。据以上结果初步推测，氧化苦参碱转化为苦参碱的必要条件是还原性物质的存在和加热。
3、体内转化情况
王明雷[ 王明雷，周秋丽，王本祥. 氧化苦参碱肠内菌代谢及吸收入血活性成分的研究.中国中药杂志，2001，26（4）：272]等通过离体和整体试验观察了人肠内菌对氧化苦参碱的代谢。结果表明，氧化苦参碱于人粪肠内菌厌氧培养后，经24小时代谢转化，大部分氧化苦参碱转化为苦参碱。大鼠灌胃（100mg/kg）氧化苦参碱后3h，经HPLC检测，氧化苦参碱和苦参碱在血中均有发现，苦参碱浓度高于氧化苦参碱，说明体内也存在氧化苦参碱向苦参碱转化。王素军等通过LC-MS法同时测定了氧化苦参碱及其代谢物苦参碱在Beagle犬体内的经时过程，二者血药浓度曲线下的面积均值之比约为0.95，表明有大量的氧化苦参碱在肠道经细菌转化为苦参碱而吸收入血。
上述情况表明，氧化苦参碱无论在体内还是体外，在一定条件下均可转化为苦参碱。
二、质量控制
1、苦参碱和氧化苦参碱的含量测定方法
对于苦参碱和氧化苦参碱含量测定的报道较多，HPLC法、高效毛细管电泳法、薄层扫描法、荧光猝灭法均可用于药材及制剂中苦参碱和氧化苦参碱含量的同时测定。灵敏度较高的LC－MS法可用于血浆中微量氧化苦参碱和苦参碱的同时测定。
2、国家标准中苦参碱和氧化苦参碱含量测定情况
中国药典2000年版药典苦参项下的含量测定为采用薄层扫描法测定苦参碱的含量，规定按干燥品计算，含苦参碱不得少于0.08％。2005年版将苦参项下的含量测定修订为采用HPLC法测定苦参碱和氧化苦参碱的含量，规定按干燥品计算，含苦参碱和氧化苦参碱总量不得低于1.2％。国家局标准苦参总碱（WS-10001(HD-1106)-2002）的质量标准中采用容量法测定苦参总生物碱的方法。国家局标准苦豆子总碱（WS-10001(HD-1391)-2003）的质量标准中未采用测定苦参碱或氧化苦参碱的方法，为HPLC测定槐定碱（C15H24N2O）的方法。
3、目前中药制剂中苦参碱和氧化苦参碱的含量测定状况
目前对于处方中含苦参或山豆根的制剂，以及以苦参总碱投料制成的制剂，已有的国家标准中单一成分的含量测定以测定苦参碱的含量为多。如中国药典2005年版收载的含苦参的成方制剂金蒲胶囊、消银片，地标升国标品种抗妇炎胶囊等，含测方法均为测定苦参碱的含量。目前有些以苦参总碱投料或处方中含有苦参的申报品种，其含量测定也往往选择单一成分苦参碱，结果是忽略了氧化苦参碱能够在制剂过程中转化为苦参碱的事实。另外，近几年文献报道了许多分别测定制剂中氧化苦参碱和苦参碱的含量，如复方石韦片含氧化苦参碱0.35mg/片、苦参碱0.75mg/片[ 江维克，王丽. HPLC同时测定复方石韦片和苦参药材中苦参碱和氧化苦参碱的含量.中成药，2005，27（1）：45]；洁尔阴洗液中氧化苦参碱含量为1.46mg/ml、苦参碱为0.22mg/ml[ 杨文远，杨宁莲，王天勇. 反相高效液相色谱法同时测定洁尔阴、妇炎栓中苦参碱和氧化苦参碱.中国中药杂志，1997，22（12）：732]；苦参总碱注射液氧化苦参碱含量为80％、苦参碱为20％；复方苦参注射液（岩舒注射液）氧化苦参碱平均含量为8.51mg/ml、苦参碱为2.22mg/ml。
鉴于上述情况，苦参碱和氧化苦参碱具有类似的生理活性，二者在体外和体内均可发生转化，甚至可以认为，在供试品溶液制备的过程中，如有加热或与还原性物质共同存在的情况，氧化苦参碱也可能会转化为苦参碱，从而导致仅仅测定单一成分苦参碱或氧化苦参碱的含量往往难以反映制剂中生物碱的实际含量状况。因此单独以苦参碱的含量测定作为控制产品质量的指标虽然较为常见，但不尽合理。建议在制定含有这两种成分的制剂的质量标准时，应参考中国药典2005年版苦参项下的含量测定方法，以苦参碱和氧化苦参碱总量作为质量控制指标，比单独测定氧化苦参碱或苦参碱的含量更能客观地反映中药制剂的质量状况。

【参考文献】
贾敏鸽，孙文基.苦参及其复方中苦参碱与氧化苦参碱的转化研究.药物分析杂志，2003，23（2）：90
陆蕴如，杨钟柯，董育妹.苦参在复方中化学成分变化的研究.中国中药杂志，1996，21（7）：412
宋小妹，考玉萍.洁身洗剂中苦参化学成分转化研究.西北药学杂志，2000，15（6）：257
王明雷，周秋丽，王本祥. 氧化苦参碱肠内菌代谢及吸收入血活性成分的研究.中国中药杂志，2001，26（4）：272
江维克，王丽. HPLC同时测定复方石韦片和苦参药材中苦参碱和氧化苦参碱的含量.中成药，2005，27（1）：45
杨文远，杨宁莲，王天勇. 反相高效液相色谱法同时测定洁尔阴、妇炎栓中苦参碱和氧化苦参碱.中国中药杂志，1997，22（12）：732

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