成人HIV-1感染者抗逆转录病毒药物治疗的国际推荐方案介绍

发布日期

2005-05-16

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审评三部文宇吕东蒋煜

摘要：1997年4月世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)举行了有关对人类免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AIDS)采用抗逆转录病毒治疗（ART）的非正式咨询会,旨在对使用和提供ART有关的主要问题提供政策指南。会后,形成了9册有关ART诸多方面的一套指南。第4册指南 ——“安全有效地使用ART”，主要适用于临床医生、咨询者和服务于临床的管理者。该指南中涉及到了成人HIV-1感染者抗逆转录病毒药物治疗的一些国际推荐方案，译者特将其向我国的抗HIV药物研发者和临床研究者做一介绍，希望有所帮助。

一、背景
欧洲和北美根据临床试验和队列观察所发表的资料证实，联合ART对HIV感染的发病和过早死亡具有有效的影响。进行性免疫缺陷是HIV感染的特征，联合ART可使这一过程逆转，可有效地恢复免疫系统对HIV感染后导致的机会性感染（OIs）的反应。在不久的将来，HIV感染可能被认为是可以进行长期治疗的慢性疾病。
由于HIV不断复制导致疾病进展，引起进行性免疫功能破坏。因此，理想的ART目标是及时并持续地抑制病毒复制。血液CD4+细胞的数量是HIV感染免疫功能受损程度的可靠指标，该指标对临床决定ART提供了进一步的佐证。
尽管目前的进展令人鼓舞，但与ART有关的困难也不断出现，仍然需要做更多的工作。坚持治疗的困难，长期应用的毒性反应，交叉耐药性的产生是目前ART战略的主要问题。即使使用目前最有效的ART方案，仍有部分病人因种种原因不能对治疗产生完全和持久的反应。影响疗效的主要原因有三：1、血浆病毒载量基线水平较高；2、以前接受过抗逆转录病毒治疗；3、疾病已处于晚期。
二、治疗的起始
抗病毒治疗的终极目的是最大限度地抑制HIV的复制，因为在抗逆转录病毒药物的作用下，任何连续的病毒复制的主要近期危险是产生耐药性。ART的成功主要取决于病人对既有方案的依从性与持续性，而不是特异的药物组合。决定何时开始治疗，采用何种治疗方案至关重要，因为不恰当或疗效不足的初始治疗方案可严重地影响未来的治疗选择。开始抗逆转录病毒治疗时，医生和病人需共同权衡利弊，以做出病人知情的决定。
根据现行的国际指南，以下标准可指导初始治疗选择：
1．HIV感染后病情进展出现临床症状，无论CD4+细胞计数高低，也不考虑“病毒载量”水平；
2．CD4+细胞计数＜350/mm3；
3．病毒载量高于30,000拷贝/ml（RT—PCR法）。
对于CD4+细胞计数＞500/mm3的无症状病人，只要免疫系统损害及临床进展不明显，一般不考虑治疗。
三、治疗方案的选择
已有多种有效的治疗方案可供选择,尤其对初治病人这些方案更佳。该类方案通常由3－4种药物构成，2种NRTIs作为治疗方案的主药。在选择特异性的治疗方案时需要因人而异。治疗选择应根据有关资料、病人对方案的耐受性、发生不良反应的危险性、可能的药物相互作用、方便性、治疗持久性以及万一初始治疗失败，进行再选择的余地等方面做出决定。
可能的NRTI组合（不按优劣排列）：
齐多夫定+去羟肌苷或扎西他淀或拉米夫定
司他夫定+去羟肌苷或拉米夫定
齐多夫定和司他夫定不能同时使用，因二者之间有拮抗作用，同样去羟肌苷与扎西他滨均可导致神经毒性，因此也应避免同时使用。
含有一个蛋白酶抑制剂（PI）的联合方案
自1997年以来含有PI的治疗方案（2NRTIs+1PI）一直是初始联合ART的首选，在过去的2—3年中已有足够的资料证实其有效性，含有PI的治疗方案对处于各种水平血浆“病毒载量”的病人均有强大的疗效。然而，也存在如下突出缺点，限制了可接受性：（1）方案的复杂性使坚持治疗有困难；（2）如初始治疗失败，由于PIs之间的交叉耐药使未来的治疗也发生困难；（3）对PIs的远期不良反应的考虑越来越多，尤其是脂肪重新分布及代谢异常，这些不良反应对心血管系统发病以及死亡率的影响尚不清楚。
不含蛋白酶抑制剂的联合方案
NNRTIs和NRTIs的联合应用已越来越广泛，临床对照试验所取得的可靠证据表明对初治病人采用含有（NNRTI）的治疗方案可有效地替代含有PI的方案。除了延缓PIs的应用这一优势外，NNRTI方案还可能减少药物的用量，提高病人用药的依从性。NNRTIs的主要缺点在于容易并促进病原体对某些药物产生耐药，尤其在不能最大限度地发挥抗病毒作用时更易发生，并随后对该类药物产生交叉耐药。NNRTI方案的远期临床疗效仍有待观察。
四、监测
对ART的反应需做临床和生物学监测，最重要的生物学监测措施是检测血浆中HIV-RNA的浓度（病毒载量）和CD4+细胞计数，这些检测与临床疗效相关。理想的“病毒学”终点是经过3—4个月的治疗，使用最敏感的检测方法检测血浆中的病毒载量已“低于检测限”。同时，在治疗的第一个月末，病毒载量从基线水平至少下降1.5～2.0log。当取得最佳治疗反应后，在第一年CD4+细胞增加中位数为100～200，CD4+细胞的反应可能滞后于病毒学反应，两种反应可能不一致。
病毒载量的最佳监测频率仍不清楚，一般而言，在开始治疗时每月监测一次病毒载量，随后每两月一次，直至达到病毒学的治疗标准即可，病毒载量低于检测限，随后，血清病毒载量为每3-4个月检测一次。
五、治疗失败
改变治疗方案的最常见原因是药物的毒性、耐药性、难以遵从医嘱用药以及治疗失败。治疗失败的指征为治疗方案不能有效地控制病毒的复制，血浆HIV-RNA未得到有效、持久的抑制，CD4+细胞未出现令人满意的增加或临床病情恶化。
在临床试验中，30%以上的个体血浆病毒载量达不到低于检测阈值的水平。这取决于以下因素：如，基线病毒载量和CD4+细胞计数，获得原发性耐药，既往使用过ART，发生不良反应以及不遵医嘱用药。在临床实践中，在强有力的联合ART实施一年后，仍有1/3的患者其病毒载量＞20,000拷贝/ml（RT-PCR法）。
治疗的失败促进了对可能存在的问题如治疗依从性，药物的吸收以及耐病毒株的研究。治疗失败的处理需依据失败的原因。当毒性和不能耐受是主要原因时，加强支持疗法，调整药物剂量，替换有关药物是解决该类问题的有效方法。由于病人不能坚持用药而导致治疗失败时，应采取措施改善病人对治疗的依从性。如果经过相当一段时间的治疗，病毒的复制仍然不能有效地控制，可能发生了耐药，这时需做耐药试验，指导随后的治疗选择。
六、HIV对抗逆转录病毒药物的耐受
贯穿于HIV感染过程中的病毒高复制率、病毒的变异以及HIV逆转录酶的不精确性导致在病毒基因信息的翻译时不断发生拷贝错误。由于HIV的复制速率每天高达108～1010病毒颗粒，因此每天其基因序列可能产生3×10-3次自动变异。在抗逆转录病毒药物作用下，HIV仍能不断地复制。许多耐药变异病毒株可能在开始抗病毒治疗前业已存在，只是药物治疗后选择性地抑制了非耐药毒株而使耐药毒株进一步地增殖。
抗逆转录病毒治疗可通过两种方式减少耐药性的产生：最大限度并持久地抑制病毒的复制和耐药发生前即对多种突变进行药物治疗。
最近几年，已可以通过实验室方法检测是否有病毒耐药的发生，这为指导临床用药选择提供了手段，然而耐药试验的广泛开展仍然存在许多困难，如操作技术复杂、敏感性差、解释结果困难、价格昂贵等。在日常临床实践中开展耐药试验仍然有许多问题，虽然对治疗失败者似乎有意义，但对其他情况如初治病人、对多种治疗方案无效者或HIV阳性的孕妇等的价值仍有待研究。
七、治疗前景展望
表面上现行联合抗逆转录病毒药物组合似乎很多，但治疗方案的选择由于在现有几类抗病毒药物之间的相互作用而受到限制。疗效高且安全、服用方便、具有良好药理学特征且不产生耐药毒株的药物仍待开发。