浅谈生物制品非临床安全性评价的CASEbyCASE原则

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2005-07-20

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审评五部王海学张若明

摘要：本文对生物制品特别是治疗用生物制品非临床安全性评价中“具体问题具体分析”的原则进行阐述

毒理学研究者、安全性评价人员和制药企业都希望制定出关于生物制品安全性评价的研究技术手册。国外曾制定出一些相关指导原则，但时间已相对较早。我国由药审中心起草的生物制品研究的一般原则已开始上网征求意见。其中包括“预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则”、 “治疗用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则”两个指导原则。由于生物制品的复杂性和多样性，它与常规传统药物的毒理学评价方法不完全相同，因此其安全性研究和评价更多强调CASE by CASE （具体品种具体分析）的原则，下面就谈谈自己对CASE by CASE的理解和认识。
对于生物制品的可能潜在毒性反应，每一品种可能有各自的特别考虑。这表现在以下几个方面：
1. 生物制品特点决定其研究的CASE by CASE原则
生物制品具有如下特点：确证其三级或四级结构的工作较难；一般具有较强的种属特异性；具有免疫原性和多重活性等。这决定了其非临床安全性评价较化学药具有较强复杂性和多样性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的药学和生物学特点，从科学、合理的角度进行要求，具体问题具体分析。尤其是要结合生物制品的上游和中试研究、评价的具体情况（如安全性担忧的来源、临床适应证性质及用药特点）来进行非临床药理毒理要求。《治疗用生物制品非临床安全性评价技术审评一般原则》对该特点有较详细的介绍，如从生物制品的性质、来源和质量控制对其特点给予了说明。
2. 相关动物种属/模型选择需采用CASE by CASE 原则
许多生物技术药物的生物活性与种属和/或组织特异性相关，安全性评价常常不能按标准毒性试验设计方案采用常规动物(如大鼠和犬),而应使用相关种属的动物。所谓相关种属,是指受试物在此类动物上,由于受体或抗原表位(对单抗而言)的表达,能够产生药理活性。也就是说，作为相关动物种属，其对药物的生物学反应应能模拟人体的反应。例如，细胞因子在此动物种属上可与相应细胞因子受体结合，其亲合力应与其在人相应受体上的表现相似，并且产生与预期人体反应相似的药理反应。免疫化学和功能试验等许多技术可用于确定相关种属。如体外亲合力试验、传统的结合竞争试验或细胞功能试验常常用于比较种属间的药理活性。而生物制品在人体作用靶点的克隆、表达和纯化通常是种属比较时应进行的研究工作。有关受体/抗原表位分布的知识,有助于更多的了解潜在的体内毒性。
用于单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反应性。这将使评价结合抗原决定族所致毒性和非预期的组织交叉反应的能力提高。如能证明非预期的组织交叉反应性与人体中的类似，即使是一种不表达所预期抗原决定族的动物,对毒性评价仍有一定意义。
安全性评价方案一般应包括两种相关种属的动物，但在某些已证明合理的情况下，如只能确定一种相关种属的动物或对该生物药物的生物学活性已十分了解，一种相关种属的动物已足够。此外，即使短期毒性试验必须用两种动物确定毒性，随后的长期毒性试验可能仍有理由使用一种动物，例如，当两种动物的短期毒性试验结果类似时。
不相关种属动物的毒性试验可产生误导,因而应避免。如果无相关种属时, 建议考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白进行安全性等研究，同时也应综合疾病适应症特点、药物性质、技术难度等来判断其必要性和可行性。这就是CASE by CASE 原则的体现。
3. 给药剂量和用药期限的确定需采用CASE by CASE的原则
毒性研究目的是发现安全剂量，用安全剂量预测产品的安全性和其在人体的安全范围。因此毒性研究的关键是确定其毒性剂量，无毒性反应并不意味者产品安全，有毒性反应并不是会否定其安全性，关键的是获知产品的安全范围。给药剂量的设计应反映剂量-毒性反应关系，包括一个中毒剂量和一个未观察到不良反应的剂量(NOAEL)。对某些毒性很小或无毒产品，不可能规定一个特定的最大剂量。此情况下，应提供剂量选择以及其预计人暴露量倍数的合理性。证明高剂量选择的合理性时，应关注其预期的药理/生理作用、足量受试物的可获得性和推荐的临床适应症。当一个产品在所选动物细胞的亲和力和效力比人细胞的低时，应该用更高剂量进行动物试验。用于确定足够安全范围的人用剂量倍数,可能随每一类生物技术药物及其临床适应症而有所不同。
重复给药的用药期限应至少和临床用药周期相同，建立剂量反映曲线，确定其毒性靶器官，毒性反应是否可逆。观察指标同常规毒性试验试验要求相似，但可能考虑增加对眼底检查、心电图、体温、血压等的检查。其它如精神神经疾病的生物制品可能要注意其对神经系统的毒性。
4. 研究项目的要求需采用CASE by CASE的原则
生物制品的毒性研究除单剂量毒性研究和重复剂量毒性试验研究外，可能会需进行其它的特殊毒性研究，一般可能会有：局部刺激性；免疫原性；慢性毒性；生殖毒性研究（包括致畸试验研究）；致突变性；致癌性；其它毒性研究（神经毒性、免疫毒性研究）。
局部刺激性研究主要考虑注射点的安全性，要关注产品的致敏性，并测定血清抗体水平。致癌性试验常规下不要求，但对慢性疾病且长期用药时可能有重要价值。生殖毒性一般是必要的，因为临床受试者可能包括可以受孕的妇女，如干扰素、白介素、细胞因袭和生长因子药物的治疗患者。
多数生物制品为或含有免疫成分，会直接或间接影响免疫系统，标准的免疫毒性评价是必要的，但并不是所有生物制品的评价均需要。
在非临床安全性研究阶段，可能根据临床适应症和可能的毒性反应要求其它的毒性反应研究。评价生物制品的安全性的需考虑研究模型，如体外或体内的组织模型，动物模型的耐受性，动物模型的病理状态，或转基因动物。
以上从四个方面简单谈了自己对生物制品非临床安全性评价中CASE by CASE 原则的理解和认识。实际上，这种观点还贯穿其它所有研究考虑要点中，如给药途径选择、给药间隔、免疫毒性研究、特殊的架桥研究等。我国关于生物制品非临床安全性研究技术一般原则的即将出台，必将进一步加深大家对生物制品安全性评价的理解和认识，进一步提高对生物制品安全性研究和评价的水平。