浅谈中药、天然药物第8、9类注册申请药学资料中的常见问题

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2005-12-04

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审评一部药学专业研究小组

安全、有效、质量可控是综合评价一个药品的基本要素。由于中药、天然药物具有成分复杂、有效成分不够清楚等特点，中药制剂的质量需要通过原料药（包括药材、提取物或有效成分等）、工艺、质量标准、稳定性等各方面进行控制。回顾一年来中药、天然药物第8、9类注册申请药学资料中常出现的问题，希望对注册申请人有所借鉴。
一、原料药问题
处方药味应与原标准一致。由于原标准情况复杂，有的药味虽然明确了基原但没法定标准，需建立药材标准。如药味基原不明确，则难以评价投料药材是否与原标准一致。
处方中如有特殊炮制规格的药材在投料时应按原标准一致的要求投料。如有些处方中的马钱子（调制）或马钱子粉是针对该品种调整了士的宁含量且在制剂质量标准后进行了标注说明，应按原标准要求投料，如以药典马钱子粉（含士的宁0.78-0.82%）投料，实际投料量则与原标准不同。收载于卫生部中药成方制剂第17册的“风痛宁片”处方中的马钱子粉为含士的宁不得少于1.2％，如以药典马钱子粉投料，则需要按原标准一致的马钱子粉重新投料生产三批中试样品并重新调整制剂中士的宁量，以确保制剂的疗效。
二、工艺研究资料中常出现的问题
制剂工艺如提取、纯化、浓缩、干燥、成型工艺等直接影响制剂质量。已有国家标准药品的注册申请品种，其工艺应与原标准工艺一致，不得变更已有国家标准中已经明确的工艺路线以及提取溶媒、提取次数、纯化条件等工艺参数。
对已有国家标准“制法”中未明确的非关键工艺参数如水煎工艺中的加水量、提取时间、浓缩时的相对密度等，应当在充分研究的基础上予以确定。而有的申报资料未提供参数确定的研究资料。
工艺研究中，还应注意选用较为合适的评价指标（如水煎工艺研究中仅用浸膏量作为评价指标不够），以明确工艺条件，确定工艺参数。具体可参照相关指导原则。
成型工艺关系到制剂质量的控制，影响制剂的批间质量差异，因此成型工艺的研究及其工艺参数的确定对制剂质量的控制非常重要。但有些申报资料不重视成型工艺研究，甚至没有提供成型工艺研究资料。
有些申报资料提供的中试规模太小，如滴丸剂只提供10000粒的中试数据（每粒25mg，10000粒250g），难以评价工艺是否稳定。
三、毒性成分的质量控制问题
内服制剂中含有标明剧毒或大毒的药味时，制剂中一般应建立相应毒性成分的限量检查法；对于既是毒性成分又是有效成分的，一般应控制其含量范围，否则难以确保制剂的安全，需要补充相关的质量控制方法。
处方中含有制川乌、制草乌、雪上一枝蒿时，均需建立乌头碱的含量测定法，含量较低也可建立限量检测法。处方中含有马钱子粉或马钱子（调制）时，应根据投料马钱子粉中士的宁量规定制剂中的含量范围（如风痛宁片）；处方中含有制马钱子时（如骨筋丸胶囊），应通过控制投料制马钱子中的士的宁量以控制制剂中士的宁含量，士的宁量日服最大量应小于4.92mg。
处方中含有银朱（以水银、硫黄为原料经加工制成的硫化物）时，如卫生部中药成方制剂第15册的“九华膏”（腔道给药的软膏剂），需控制制剂中硫化汞的含量范围和游离汞的含量限度。
四、含化学药物制剂的质量控制问题
处方中含有化学药，制剂质量标准中除了需建立中药的含量测定法外，还需建立化学药的含量测定法，并规定含量范围。如果化学药含量偏低时，应按照含量均匀度检查法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ）的相关要求建立含量均匀度检查，列入质量标准。如：珍菊降压片含有氢氯噻秦和盐酸可乐定，橡胶膏类品种、外用搽剂等品种处方中常含有水杨酸甲酯等化学药。由于没有建立化学药的含量测定法需要补充资料的现象较普遍，延长了此类品种的注册时间。
五、含量测定方法中存在的问题
注册申请第8、9类品种一般需建立至少一味中药的含量测定法，并应对含量测定法进行方法学研究，提供研究资料，以确保该含量测定法能有较好的重复性。有些品种往往因没有建立含量测定法需补充含量测定项；或建立了含量测定法但含量极低（小于制剂的万分之一）时，也需要增加含量测定法或浸出物检查法等。
有些申报资料没有对方法学进行系统考察或方法学考察不规范，有些品种的样品测定在线性范围外等，均可能影响对含量测定法的评价。
已建立含量测定法的品种，还经常出现自检与省所复核报告数据差距较大的现象，一般需要查找原因。从提供的补充资料可知，造成自检与省所复核差距大的原因有多方面，如：操作者对实验方法不熟练、对照品纯度低于标示的纯度、对照品恒重不符合要求等；有相当一部分是因为含测方法本身存在问题所致如提取、分离步骤太复杂造成含测成分损失、或提取不完全、色谱分离条件不合适或测定方法专属性不强、显色后测定的品种中空白对照液选择不当等，需要重新对含测方法学重新进行考察。
六、稳定性方面的问题
稳定性方面的主要问题为提供的室温稳定性研究资料时间太短，且没有提供至少3个月的加速稳定性试验资料，不足于支持申请的有效期，但如果批准一个不满12个月的有效期会给企业生产和流通领域带来较大困难。因此建议申报资料提供至少3个月的加速试验研究资料和已完成的长期试验结果，也可以提供足够时间（涵盖有效期）的长期试验结果，以确定有效期。
上述列举的这些情况是中药、天然药物8、9类注册申请药学申报资料中较常见的问题，建议研制者加以关注，从原料、工艺、制剂质量标准和稳定性等方面进行充分的研究，保证制剂工艺稳定、质量基本可控，从而确保制剂的安全、有效，提高注册效率。