长期以来，抗HER2治疗的获益局限于HER2高表达人群，HER2中低表达晚期胃癌患者面临"无靶可用"的困境。2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》将HER2状态从"阳性/阴性"二分法细分为"高表达/中表达/低表达/不表达"四分法，为新型ADC药物向中低表达人群拓展奠定了分型学基础，也让这一既往存在靶向治疗空白的人群正式进入精准治疗视野。
近日，从国家药品审评中心（CDE）中国临床试验注册中心获悉，一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的、专门针对HER2中低表达晚期胃癌一线人群的确证性Ⅲ期研究RC48-C039（登记号：CTR20251315）正在全国多中心开展（维迪西妥单抗+替雷利珠单抗+CAPOX化疗），若该研究取得阳性结果，未来有望为HER2中低表达胃癌人群建立新的一线治疗标准，进一步完善HER2四分型框架下的晚期胃癌治疗格局。本文就该领域目前的临床需求与治疗现状，对该研究的设计方案作梳理与解读，以飨读者。
RC48-C039 Ⅲ期研究设计
RC48-C039研究是一项随机、平行对照、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评价维迪西妥单抗联合方案一线治疗HER2中低表达晚期胃/胃食管结合部腺癌的有效性与安全性，目前正在积极入组中。研究计划入组既往未经系统治疗的不可手术局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，HER2状态需经中心病理实验室确认为中低表达，即HER2 IHC 1+，或IHC 2+且FISH阴性。符合标准的受试者将按1:1比例随机分配至两组：
试验组接受维迪西妥单抗2.5 mg/kg Q2W+替雷利珠单抗200 mg Q3W+CAPOX方案（奥沙利铂剂量为100 mg/m² Q3W，卡培他滨750 mg/m² BID、第1~14天、Q3W）；
对照组接受替雷利珠单抗200 mg Q3W+CAPOX方案（奥沙利铂130 mg/m² Q3W，卡培他滨1000 mg/m² BID、第1~14天、Q3W)
值得注意的是，试验组采用了减量CAPOX方案，应是考虑到在保证疗效的同时兼顾联合治疗的耐受性。治疗期间，替雷利珠单抗总治疗时长不超过2年，奥沙利铂治疗不超过6个周期。
研究的主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）；关键次要终点为总生存期（OS）；其他次要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的PFS，BIRC和研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及缓解持续时间（DoR），以及安全性和患者报告结局等。
主要入组标准
自愿同意参与研究并签署知情同意书；
年龄18 - 75岁（包括18岁和75岁）；
ECOG体力状况评分0或1分；
经组织学确诊的不可手术切除局部晚期或转移性或复发的胃/胃食管结合部腺癌；
既往未接受任何针对局部晚期或转移性胃癌的全身系统性治疗；若接受过围术期治疗，则需新辅助/辅助治疗结束≥6个月后发生疾病进展或复发；
HER2中低表达，其中HER2中表达（IHC 2+，且FISH阴性）、低表达（IHC 1+，无论FISH状态）；
能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。
（注：以上为部分核心入排标准，最终入选标准由项目医生评估，并以受试者的全面体检结果为准。）
主要排除标准
筛选前14天内曾接受针对局部病灶（非靶病灶）的姑息性治疗、针对肿瘤的中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中成药）或免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素等）；
存在中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎；
既往抗肿瘤治疗（局部）导致的毒性尚未恢复至CTCAE（5.0版）0-1级（脱发、色素沉着、疲乏除外）；经过2周放疗洗脱期后，放疗相关毒性未恢复至0-1级，或需使用激素干预，或存在放射性肺炎；
肿瘤病灶具有出血倾向（例如，签署知情同意书前2个月内出现过呕血，或经判断存在消化道大出血风险的黑便病史等情况）；
筛选前6个月内有胃肠道穿孔病史，肠梗阻病史（包括不完全肠梗阻），炎性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻等）或肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）；
存在有临床症状或需要干预（穿刺引流或药物治疗）的第三间隙积液；
既往接受过其他任何抗体偶联药物治疗或HER2靶向治疗；
对研究药物的某些成分或类似药物有超敏反应或迟发型过敏反应；
有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。估计受试者参加本临床研究的依从性不足，或具有不适宜参加本研究的其他因素。
*以上信息来自于药物临床试验登记与信息公示平台官网
研究中心信息
主中心：北京大学肿瘤医院
研究背景解读：分型重塑下的治疗革新
治疗现状与未满足需求
胃癌是全球疾病负担最重的恶性肿瘤之一，我国尤为高发。根据国家癌症中心《2024年全国癌症报告》，我国胃癌新发病例约35.87万例，居恶性肿瘤发病第5位，死亡病例约26.04万例，居恶性肿瘤死亡第3位，疾病负担尤为沉重。
人表皮生长因子受体2（HER2）是晚期胃癌最早确立的分子靶点，然而传统抗HER2治疗的获益长期局限于HER2高表达（IHC 3+，或IHC 2+且FISH阳性）人群。对于HER2中表达（IHC 2+，且FISH阴性）及低表达（IHC 1+，无论FISH状态）患者，既往缺乏有效的靶向治疗手段，一线治疗以免疫检查点抑制剂联合含铂化疗为主，总体获益有限，疗效提升进入平台期，存在显著的未满足临床需求。
这一局面正随分子分型体系的演进而改变。2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》已将HER2状态从"阳性/阴性"二分法细分为HER2高表达（IHC 3+，或IHC 2+且FISH阳性）、HER2中表达（IHC 2+且FISH阴性）、HER2低表达（IHC 1+，无论FISH状态）和HER2不表达（IHC 0）四类，其核心目的在于适应不同作用机制新型药物的临床应用，为ADC药物向中低表达人群拓展提供了分型学基础。
维迪西妥单抗的作用机制与关键循证证据
维迪西妥单抗是中国首个原创ADC药物，也是我国首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药品监督管理局（NMPA）突破性疗法双重认定的ADC药物，由抗HER2抗体、可裂解连接子和细胞毒素MMAE三部分组成。其可通过"旁观者效应"杀伤邻近肿瘤细胞，并经ADCC效应、诱导免疫原性细胞死亡等机制激活抗肿瘤免疫，抗肿瘤活性理论上不受HER2表达水平的严格限制，为突破传统抗HER2治疗的表达阈值提供了机制学依据。该药已于2021年获NMPA批准用于HER2过表达晚期胃癌（含胃食管结合部腺癌），并纳入国家医保目录。
机制上的可行性已获临床研究初步验证。由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的RC48-C027研究，是全球首个探索"HER2 ADC+PD-1抑制剂+化疗"三联方案一线治疗HER2表达局晚期/转移性胃癌的临床研究。2026年ASCO年会公布的最新结果（摘要号：LBA 4026）显示，在HER2中低表达人群中，第2阶段中位随访19.1个月时，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+CAPOX组经确认的客观缓解率（cORR）达76.9%；中位无进展生存期（PFS）与中位总生存期（OS）尚未达到，但已观察到明确的获益趋势。与特瑞普利单抗+CAPOX对照组相比，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+减量CAPOX组PFS显著改善（HR 0.62），OS亦呈现明确获益趋势（HR 0.61）；经RMST分析，平均PFS延长2.4个月。上述结果为RC48-C039 Ⅲ期研究的设计与开展奠定了重要基础。
小结
从RC48-C027初步确立的疗效信号到RC48-C039的确证性探索，维迪西妥单抗联合方案正推动HER2中低表达晚期胃癌一线治疗走向基于表达水平的精准分层。若该Ⅲ期研究取得阳性结果，有望为这一既往治疗选择有限的人群确立新的一线标准，进一步完善HER2四分型框架下的晚期胃癌治疗格局。
目前，RC48-C039研究正在全国范围内招募受试者。凡经组织学确诊的不可手术切除局部晚期、转移性或复发性胃/胃食管结合部腺癌，且经检测为HER2中低表达、既往未接受晚期一线系统治疗的患者，均有机会参与本研究。有意者可前往各研究中心咨询，由项目医生进行专业评估。研究期间，受试者将接受规范的诊疗评估与密切随访，并有机会率先获益于"ADC+免疫+化疗"这一创新三联方案。让我们共同期待RC48-C039研究为HER2中低表达晚期胃癌患者点亮新的治疗希望。
排版编辑：TanRongbing
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