医行人｜王俊涛教授：看清耐药之变，让肺癌治疗走得更稳、更远

Q1. 随着第三代EGFR-TKI成为一线治疗的主流选择，临床所面对的耐药问题与既往一二代药物治疗时代相比呈现出新的特点。从您的临床实践来看，当前EGFR-TKI耐药后的治疗决策逻辑发生了哪些重要变化？这些变化对临床评估和治疗选择提出了怎样的要求？

王俊涛教授：第三代EGFR-TKI广泛应用于一线治疗后，耐药格局与一二代药物时代已有明显不同，治疗决策也随之发生变化，主要体现在三个层面。

第一个层面，是耐药机制的复杂性显著提高。在一二代EGFR-TKI治疗时期，约50%的患者耐药后可检出T790M突变，并可考虑换用第三代EGFR-TKI。相比之下，第三代EGFR-TKI一线治疗后的耐药机制更加复杂：靶内耐药方面，C797S突变的发生率在一线奥希替尼耐药后约为7%-15%，二线耐药后约为10%-26%；此外，还包括MET扩增、HER2扩增、RET/ALK/NTRK等罕见融合、KRAS/BRAF突变及细胞周期相关基因异常，部分患者还可能发生小细胞肺癌转化。值得注意的是，约30%-50%的患者仍无法明确耐药机制。这种高度异质性意味着，既往相对单一的耐药后治疗模式已难以满足临床需求。

第二个层面，是治疗决策从“单药替换”走向“分层分流、精准匹配”。在一二代EGFR-TKI治疗时期，T790M突变状态是耐药后治疗选择的重要依据。第三代EGFR-TKI广泛应用于一线治疗后，临床决策需要综合评估疾病进展模式与耐药机制：一方面通过影像学检查区分不同进展模式，另一方面通过分子检测尽可能明确耐药机制，并在此基础上制定后续治疗方案。对于适合局部治疗的寡进展患者，可考虑继续原EGFR-TKI联合局部治疗，以延长疾病控制时间，推迟更换全身治疗；对于广泛进展患者，则需结合耐药机制及现有证据选择后续全身治疗方案。这种“先分层、后决策”的思路，是当前耐药管理的重要变化。

第三个层面，是耐药识别的时间窗口有望前移，从被动应对转向主动监测。既往临床主要依靠影像学检查发现疾病进展，已有研究提示，ctDNA动态监测可在部分患者中早于影像学发现疾病进展信号。既往研究的探索性分析显示，不同治疗组ctDNA进展信号较影像学进展的中位提前时间约为1.5-3.4个月，为更早识别潜在耐药提供了可能。不过，据此提前调整治疗能否改善患者的临床结局仍需进一步验证，分子监测也面临检测可及性、假阴性及卫生经济学等挑战。

这些变化也对临床评估和治疗选择提出了更高要求。首先，应重视疾病进展后的再活检，在条件允许时优先考虑组织活检，液体活检作为补充；其次，根据临床需要选择覆盖范围适宜的NGS检测，尽可能明确耐药机制；此外，对于复杂病例，还应加强多学科协作，结合放疗科、病理科及分子诊断科等多学科意见，制定个体化治疗方案。

Q2. 对于一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，准确评估是后续治疗决策的基础，既涉及进展模式的判断，也涉及耐药机制的检测。应如何区分各类进展模式，并据此判断后续处理的方向？在耐药机制检测方面，组织再活检与液体活检等手段的应用常受取材条件等现实限制，临床上应如何选择，才能尽可能明确耐药机制？

王俊涛教授：这个问题非常关键，耐药后的评估质量直接影响后续治疗决策，我分两部分来谈。

第一部分，关于进展模式的区分和处理方向。目前临床上较为公认的是将进展模式分为三类：寡进展、中枢神经系统进展和广泛进展。寡进展一般指全身病灶总体控制良好，仅少数局限性病灶出现进展，部分研究采用不超过3个器官、5个病灶的界定标准；广泛进展则表现为多发、弥漫性新发病灶，肿瘤负荷明显增加。

不同进展模式的处理重点有所不同：对于寡进展患者，可考虑继续原EGFR-TKI，并针对进展病灶采取局部治疗，包括SBRT（立体定向放疗）、手术、射频消融等。现有研究提示，这种策略有助于延长疾病控制时间，并推迟更换全身治疗的时机。对于以脑转移为主要表现的中枢神经系统局部进展，如果全身病灶稳定，可根据颅内病灶情况考虑在原TKI基础上联合局部治疗，如SRS（立体定向放射外科）等；部分患者也可评估TKI剂量调整的可行性。对于脑膜转移，第三代TKI加量需结合具体药物及现有证据慎重选择。对于广泛进展患者，通常需要重新评估并调整全身治疗方案，此时明确耐药机制对后续治疗选择尤为重要。

所以，进展模式的判断是耐药后决策的第一道"分水岭"，有助于确定后续是继续原TKI联合局部治疗，还是调整全身治疗方案。

第二部分是耐药机制检测中组织活检和液体活检的选择，这在临床中是非常现实的问题，可从以下几个方面考虑。

第一，组织活检仍是耐药机制评估的重要手段，条件允许时应尽可能获取组织样本。其优势主要体现在三个方面：一是可开展分子检测，识别点突变、插入缺失、拷贝数变异和基因融合等分子改变；二是可通过组织病理学检查识别小细胞转化、鳞癌转化等组织学改变，这是液体活检无法替代的；三是可评估样本中的肿瘤细胞比例，为判断样本质量及检测结果的可靠性提供依据。取材时应优先选择新近出现或明显增大的病灶，并尽量避开既往接受过放疗的区域。

第二，液体活检是组织活检的重要补充，在组织取材困难时也可作为替代的分子检测手段。液体活检具有无创、可重复等优势，并可在一定程度上反映不同病灶的分子异质性。但其局限性也需要注意：无法直接判断组织学转化，对部分基因融合和拷贝数变异的检测敏感性可能有限。此外，肿瘤负荷较低或ctDNA释放不足时可能出现假阴性，因此阴性结果不能完全排除耐药相关变异。如果液体活检发现罕见融合等变异，条件允许时可通过组织分子检测进一步核实。

第三，分子检测panel应尽可能覆盖常见的耐药相关基因及变异，包括EGFR继发性突变（如C797S、L792X、G796X）、MET扩增及MET蛋白过表达、HER2相关变异、RET/ALK/ROS1/NTRK等基因融合，以及BRAF、KRAS、PIK3CA等相关变异。条件允许时，可进一步覆盖细胞周期相关基因，并关注检测平台对基因融合的检出能力。MET扩增与MET蛋白过表达需要采用相应的检测方法分别评估。检测panel的范围应结合临床需要、样本条件、检测平台性能及可及性确定；条件允许时，可考虑采用覆盖范围较广的NGS检测。

最后需要强调的是，分子检测是判断耐药机制的重要手段，临床综合判断仍是制定后续治疗方案的基础。对检测结果的解读应结合患者的临床特征，包括疾病进展速度、转移部位及既往治疗线数等，避免仅依据检测结果作出治疗决策。

Q3. 耐药后的治疗分流需要以系统评估为依据。临床上应依据哪些核心原则，在证据强度与临床可及性各不相同的治疗路径之间完成分流与选择？对于经现有检测仍无法明确耐药机制的患者，其后续治疗策略应如何制定？

王俊涛教授：这是一个非常考验临床决策能力的问题。EGFR-TKI耐药后的治疗选择日益丰富，但不同方案的证据等级、药物可及性及患者经济承受能力存在差异，临床决策需要遵循以下几个核心原则。

第一个原则：生物标志物驱动优先。如果检测发现明确且有相应药物可用的分子耐药机制，应优先选择对应的靶向治疗。具体来说：对于MET扩增患者，优先推荐EGFR-TKI联合MET抑制剂。Ⅲ期SACHI研究显示，在EGFR-TKI治疗后进展且伴MET扩增的患者中，赛沃替尼联合奥希替尼较化疗将中位中位无进展生存期（PFS）从4.5个月延长至8.2个月，疾病进展或死亡风险降低66%；对于C797S突变，需关注是否合并T790M突变及其顺反式构型。对于T790M与C797S呈反式构型的患者，部分研究提示可考虑一代TKI联合三代TKI；顺式构型目前标准治疗选择有限，可结合现有后线治疗或临床研究进行选择；如果发现RET、ALK、NTRK等可靶向的罕见融合，可根据具体融合类型，考虑相应靶向抑制剂联合或不联合EGFR-TKI；如果发生小细胞肺癌转化，则需要根据转化后的组织学类型调整治疗方案，通常以铂类联合依托泊苷化疗为主。

第二个原则：循证医学证据级别优先。在没有明确可靶向耐药机制或有多种方案可选时，应优先选择循证证据充分的治疗方案。目前，第三代EGFR-TKI耐药后无明确可靶向耐药机制的患者，含铂双药化疗仍然是重要的治疗基础，培美曲塞联合铂类是肺腺癌患者的常用选择。此外，埃万妥单抗联合化疗已被国内外相关指南纳入推荐。MARIPOSA-2研究显示，与单纯化疗相比，埃万妥单抗联合化疗显著改善PFS，中位PFS分别为6.3个月和4.2个月。ADC类药物（如TROP2 ADC）也为接受EGFR-TKI及含铂化疗后进展的患者提供了新的后线治疗选择。
 
第三个原则：患者个体状况与可及性优先。循证医学证据只是决策的一个维度，最终的方案选择还需结合患者的体能状态（ECOG评分）、年龄、合并症、经济状况、药物医保覆盖情况及治疗意愿。例如，对于体能状态较差的患者，联合治疗可能并非最佳选择，单药化疗或最佳支持治疗可能更为合理；对于经济条件有限的患者，医保覆盖的化疗或化疗联合抗血管生成治疗方案可能更具实际可行性。

第四个原则：重视全程管理。耐药后的治疗选择还需考虑后续治疗机会。例如，对于已经接受多线化疗的患者，再次化疗的获益可能有限，可结合既往治疗情况及现有证据，考虑ADC、免疫联合方案等其他治疗选择。

临床上，仍有约30%～50%的患者经现有检测无法明确耐药机制。对于这部分患者，可以从以下几个方面制定后续治疗策略：第一，再次评估进展模式。对于寡进展或局部进展且适合局部治疗的患者，可考虑继续原TKI联合局部治疗，以延长当前治疗的获益时间。第二，对于广泛进展且耐药机制不明的患者，含铂双药化疗仍然是重要的后续治疗选择。对于肺腺癌患者，培美曲塞联合铂类是常用方案，也可根据具体情况考虑联合贝伐珠单抗。第三，考虑化疗联合其他治疗方案。例如，化疗联合抗血管生成治疗，以及“免疫+化疗+抗血管”的三联方案。虽然EGFR突变患者总体上对免疫单药治疗的反应有限，但部分免疫联合方案已在临床研究中显示获益。对于TKI治疗后快速进展的患者，部分研究也关注到其免疫微环境可能发生变化，免疫联合治疗的潜在价值值得进一步探索。第四，鼓励患者参加临床试验。对于耐药机制不明、现有标准治疗效果有限的患者，临床试验是重要的治疗选择，可为患者提供接受新型治疗的机会。目前，第四代EGFR-TKI、ADC药物及双特异性抗体等仍有多项临床研究正在开展，部分患者可能从中获益。第五，抗血管生成药物的后线应用。对于既往化疗失败的患者，多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（如安罗替尼等）仍是可以考虑的后线治疗选择，已有研究显示其可延长部分经治患者的生存。

总体而言，耐药机制不明并不意味着缺乏后续治疗选择。关键是结合患者的具体情况，在疗效、安全性和治疗可及性之间取得合理平衡。

Q4. EGFR-TKI耐药后的患者往往需要经历多线治疗，体能状态、肿瘤负荷与既往治疗毒性随时间不断变化，管理的重点也随之从一次方案的制定，转向动态调整与长期随访。基于当前证据与临床实践，这类患者的全程管理应重点关注哪些环节？对于免疫治疗等受到较多关注的全身治疗手段，其在EGFR-TKI耐药人群中的证据现状与临床定位，又应如何把握？

王俊涛教授：这个问题点出当前EGFR突变肺癌管理的一个重要转变，即从“单一方案决策”走向“全病程管理”。目前，EGFR突变晚期NSCLC的治疗手段不断丰富，部分患者能够生存3年、4年甚至更久，这也要求我们以长期管理的视角规划治疗。我认为，全程管理需要重点关注以下几个环节。

第一个环节，一线治疗阶段就要为耐药做好准备。耐药虽然发生在后续治疗过程中，但全程管理的意识应从治疗开始就建立起来。具体而言，首先，一线治疗前应尽可能全面地掌握患者的基线情况，包括EGFR突变及共存基因变异、肿瘤负荷、PD-L1表达等，为后续疾病评估和治疗决策提供参考；其次，治疗过程中应建立规律的随访和监测体系，不能等到患者出现明显症状后才进行复查；此外，还应提前与患者及家属沟通耐药的可能性，帮助他们做好心理准备，提高后续治疗的依从性。

第二个环节，耐药后的精准评估与分层决策。前面已经讨论过进展模式和耐药机制的评估，这里更需要强调的是，耐药后的评估并非一次性过程，而应根据病情变化动态进行。例如，部分患者最初表现为寡进展，在接受局部治疗后又出现新的进展病灶，此时就需要重新评估疾病状态，并据此调整后续治疗策略。

第三个环节，多线治疗中的体能维护与毒性管理。这是全程管理中非常重要、却容易被忽视的一环。多线治疗过程中，不同治疗带来的不良反应逐渐累积，包括化疗相关的骨髓抑制、恶心呕吐，靶向治疗相关的皮疹、腹泻、间质性肺病，以及免疫治疗相关的不良反应等。这些问题不仅影响患者的生活质量，也会对后续治疗的实施产生影响。进入后线治疗阶段，部分患者面临的困难不仅是肿瘤进展，也包括体能状态下降和治疗耐受性不足。因此，每一线治疗前都应认真评估患者的体能状态和器官功能，合理选择药物及剂量，不能一味追求治疗强度。同时，营养支持、心理干预、疼痛管理等支持与姑息治疗措施应贯穿全程，以改善患者生活质量和治疗耐受性。

第四个环节，动态分子监测。液体活检为EGFR突变患者的全程管理提供了新的监测手段，ctDNA动态变化不仅有助于评估治疗反应，也可能在影像学进展前提供耐药相关的早期信号。例如，治疗后ctDNA持续未清除，可能提示疾病控制不充分或较高的进展风险；如果ctDNA清除后再次检出或升高，也可能提示分子层面的疾病变化。对于这类患者，可以结合临床表现和影像学检查进一步评估，为后续治疗调整提供参考。目前，利用ctDNA动态监测指导治疗调整的研究仍在开展，其临床应用价值值得进一步探索。

第五个环节，关注特殊人群的管理。EGFR突变NSCLC患者在整个病程中发生脑转移的风险较高，部分研究报告的累积发生率可达40%-60%，极大影响患者生存和生活质量。脑转移的管理需要肿瘤内科、放疗科及神经外科等多学科密切协作，综合考虑TKI的颅内活性、放疗时机及方式、脑水肿处理等问题。此外，老年患者及合并基础疾病的患者通常面临更复杂的治疗耐受性问题，也需要更加精细的个体化管理。

接下来谈谈免疫治疗在EGFR-TKI耐药人群中的临床定位，这也是目前临床关注较多的问题。首先需要明确的是，EGFR突变NSCLC患者总体上从免疫检查点抑制剂单药治疗中获得的临床获益有限，这一点已有多项研究支持。国内外指南均不推荐EGFR敏感突变患者一线使用免疫检查点抑制剂单药，即使PD-L1高表达，也不能简单照搬EGFR野生型患者的免疫治疗策略。近年来的研究表明，特定免疫联合方案在部分EGFR-TKI耐药患者中具有一定的治疗潜力。对于目前的证据现状和临床应用，我认为主要需要关注以下几个方面。

第一，免疫联合化疗及抗血管生成治疗的研究进展。部分早期研究报告的客观缓解率（ORR）约为30%-50%，中位PFS约为6-8个月，显示出一定的抗肿瘤活性。不过，不同联合方案的研究结果存在差异。从作用机制来看，化疗可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、促进肿瘤抗原释放等途径，为联合免疫治疗提供一定的生物学依据。第二，探索可能从免疫治疗中获益的人群。目前有研究关注几个潜在预测因素。一是既往EGFR-TKI治疗后快速进展的患者；二是PD-L1高表达的患者；三是肿瘤突变负荷（TMB）较高的患者。这些发现为探索免疫治疗的潜在获益人群提供了方向，但相关指标的预测价值仍需更大规模的临床研究验证。第三，免疫治疗的安全性需要特别关注。免疫检查点抑制剂与EGFR-TKI序贯使用时，应警惕间质性肺病等严重不良反应，尤其是两种治疗间隔较短时，严重免疫相关不良反应的发生风险较高。因此，在制定序贯治疗方案时，需要充分考虑既往用药及治疗间隔，密切监测肺部不良反应，综合权衡治疗获益与安全性。第四，明确免疫治疗在EGFR-TKI耐药人群中的临床定位。对于没有明确可靶向耐药机制、既往已接受化疗的患者，部分有临床研究支持的免疫联合方案可以作为后续治疗的选择；如果仍存在明确的靶向治疗机会，则应优先考虑相应的靶向治疗。未来，还需要通过更充分的随机对照研究及生物标志物分析，进一步明确不同免疫联合策略的适用人群和临床价值。

最后，我认为EGFR突变肺癌的全程管理，需要以长期疾病管理的思维统筹治疗，而不能只关注眼前的一次方案选择。每一次治疗决策，都应考虑其对后续治疗的影响；每一个治疗阶段，都需要平衡疗效、安全性和生活质量。既要争取更持久的疾病控制，也要尽可能维持患者接受后续治疗的能力，让患者活得更长、活得更好，这才是治疗的最终目标。

本项目来自于北京医学检验学会的“聚力同行，共筑健康”全领域诊疗提升项目 How We Treat肿瘤规范化诊疗系列项目。