靶向前移，序贯破局 | 陈立波、宋红俊解读安罗替尼序贯¹³¹I治疗转移性分化型甲状腺癌Ⅱ期研究

我们知道，放射性碘（¹³¹I）治疗甲状腺癌已有80年历史。¹³¹I治疗的是具备摄碘能力的DTC，这类患者可从¹³¹I治疗中显著获益。然而，相当一部分患者在疾病进展过程中出现失分化，进入放射性碘难治（RAIR）状态，此时¹³¹I的疗效就大打折扣。从2009年开始，我们科室与国际同行一道在这个领域开展了TKI靶向治疗的探索，为RAIR-DTC的治疗带来了新的转机。
 
时隔十余年，我们重新审视这一路径：对于那些仍保留摄碘功能、但肿瘤负荷较大的患者，比如伴有肺转移、骨转移、病灶较大、负荷突出的病例，我们能否借助TKI的缩瘤效应，先降低肿瘤负荷，再行¹³¹I治疗，从而提升后续¹³¹I治疗的疗效？基于这一思考，我们于2021年起开启了安罗替尼序贯¹³¹I治疗模式的探索，五年磨一剑，这项研究终于得到同行的专业认可并正式发表。

TKI在RAIR-DTC中已有扎实的临床数据支撑。我们思考的核心有两点：一是介入时机，二是它能否在甲状腺癌治疗中实现快速而稳健的“软着陆”。在RAIR-DTC的常规诊疗中，我们始终面临几个问题：药物何时介入？介入后出现耐药如何应对？药物不良反应如何管理？这些是临床医生无法回避的现实挑战。靶向药物的介入时机一直存在争议。因此，我们做出了一个大胆的尝试——在仍保留摄碘功能的患者中探索TKI的应用，希望在患者进展为RAIR-DTC之前，就完成治疗策略的调整与优化。
 
本研究采用了严格的入组标准，24例患者均为伴有肺转移或骨转移、肿瘤负荷较重的病例，尤其是骨转移患者常面临骨相关事件的风险。整体设计分为两个阶段：第一阶段为安罗替尼按“用二停一”方案（服药两周、停药一周）治疗12周；第二阶段为序贯¹³¹I治疗。在¹³¹I给药前，先行诊断性¹³¹I全身扫描（Dx-WBS），筛选仍具备摄碘功能的患者。最终，24例患者中14例因Dx-WBS提示病灶不摄碘而出组、接受常规处置（占58%）；剩余10例（占42%）病灶仍保留摄碘功能，进入序贯¹³¹I治疗，这也是最终可评估疗效的人群。
 
这一设计体现了两层理念：其一，明确了安罗替尼在摄碘患者中的确切疗效；其二，患者在碘治疗后设有12周的安罗替尼停药期，其价值在于——在碘治疗的保护下安心撤除靶向药物，既可减少累积毒性，又可降低经济负担。更令人鼓舞的是，在停药期间，我们未观察到因停用靶向药而可能出现的肿瘤"反弹"现象，这也是方案设计之初最为担忧的问题之一。

这项研究的设计有几点与众不同。第一，据我们所知，这是TKI序贯¹³¹I模式首次应用于仍具备摄碘功能的远处转移性DTC患者。第二，全程以诊断性碘扫筛选未来可能从¹³¹I治疗中获益的患者；既往我们的研究已证实，Dx-WBS阳性的患者，后续¹³¹I治疗无论生化获益还是结构学获益可能性都能超过80%，这相当于为疗效保证设置了关卡。第三，作为序贯研究，它与联合研究的不同在于，两个治疗阶段可独立评价疗效，避免了联合模式下无法区分各药物贡献的局限。需要说明的是，这是一项单臂、未设对照组的Ⅱ期探索性研究，尽管所获疗效远超既往单一放射性¹³¹I治疗所带来的获益，但是仍有待随机对照研究进一步验证。

研究早期，部分典型病例已在行业内进行过分享，初步数据也曾于ASCO年会公布并获得良好反响，但当时数据尚属初步。此次发表的数据更为成熟。我们的观察主要围绕两个维度：一是疗效，二是安全性。疗效评估采用两套体系：一是以公认的RECIST 1.1标准评估客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），因为所有入组患者均存在靶病灶；二是生化缓解，即甲状腺球蛋白（Tg）的变化，生化缓解通常先于影像学结构改变出现，是我们密切关注的早期疗效指标。
 
最终结果显示，10例可评估患者的ORR达到60%，DCR达到100%，数据令人振奋。尤为突出的是骨转移亚组：10例患者中8例伴有骨靶病灶。当前这项研究的骨转移亚组分析显示，8例患者中4例达到部分缓解（PR）、4例疾病稳定（SD），没有一例出现进展，这是超出预期的“意外之喜”。骨转移是传统治疗的难点，骨相关事件发生率高，单一碘治疗对骨质破坏伴软组织肿块的病灶疗效甚微；传统上多采用手术、骨水泥、放疗等多模式处理，但我们入组的8例患者均失去手术机会——例如肩关节、骶骨转移的患者，手术后生活质量会明显下降甚至功能丧失，骨水泥一旦漏入脊髓还可能导致截瘫，这些患者几乎已无更多治疗选择，处境十分艰难，也是临床面临的棘手难题。而本方案的提出，为这部分患者带来了一线曙光。
 
研究整体跨度五到六年，中位随访时间达34.5个月，在如此长期的观察中，10例疗效可评估患者均未观察到疾病进展或死亡事件，因此研究人群的中位PFS尚未达到。Tg方面，所有患者经安罗替尼治疗后均获得良好的生化缓解，后续碘治疗后Tg进一步下降，Tg降幅约80%到95%。值得一提的是，2021年入组的第一例患者，至今对安罗替尼仍未出现耐药，且持续保持良好疗效。

安全性评估中，我们不仅关注安罗替尼，也关注患者可能接受的多次碘治疗，以及两者叠加是否导致毒性不耐受。结果显示，30%的患者出现安罗替尼相关的3级不良反应，经常规处理后均得到缓解，未发生4级、5级不良反应，这体现了安罗替尼良好的靶点聚焦性。¹³¹I方面，入组患者均为远处转移、负荷较重、用药剂量较高的人群，所有¹³¹I相关不良反应均为1级，主要是首次治疗后甲状腺区域肿胀、骨转移灶酸胀感，均可接受，无需特殊处理、观察即可。

这里要特别回应业界普遍担忧的停药反弹问题。很多人认为靶向药物一旦启动，停药后患者就会出现疾病进展。我们在Dx-WBS后对不摄碘、出组患者的随访中专门观察了这一点，结果并未发现反弹现象，即药物效应消失后，未出现疾病快速进展。这说明这种治疗模式本身是比较安全的。我也曾经担心安全性问题，怕两种药物叠加影响患者的体能状态和生活质量；事实证明，序贯（sequential use）与联合（in combination）有本质区别：联合模式下两类药物的不良反应可能叠加，而序贯模式设置了停药休息期，有效避免了这一问题，加上¹³¹I单药本身已被证明十分安全。从研究伦理角度看，这项研究在2021年就经过了科学性审查和伦理委员会批准，全程接受GCP的严格监督，保证了研究的合理性与数据的科学性。

这项研究确实给了我们很大期待，所有惊喜背后都有其道理——安罗替尼这类抗血管生成药物具备显著的缩瘤效应，不仅在RAIR-DTC中如此，对仍能摄碘的转移性甲状腺癌同样有效，这是既往研究从未报道过的发现，也是业界最期待的结果之一。但我们也必须客观看待：它仍是一项样本量较小的单臂Ⅱ期探索，从小样本中先做疗效与安全性的摸索，因此论文将其定位为产生假说（hypothesis-generating），而非改变现有路径的确证性证据。
 
下一步，我们计划设置¹³¹I单药对照组，将序贯方案作为研究组进行随机化，通过头对头比较回答序贯方案是否优于单纯¹³¹I。需要强调的是，Ⅲ期研究的主要终点将不再是Ⅱ期的ORR，而是PFS、OS等生存获益，我们将会以survival作为主要终点。总体而言，未来探索至少有两个方向：一是随机对照研究，验证序贯模式的优越性；二是随着RET融合、NTRK融合、BRAF突变等特异性靶点抑制剂的出现，这类药物在缩瘤同时还可能产生良好的诱导分化效果，DTC的靶向干预可能普遍提前——本次我们用的是泛靶点药物，后续特异性靶点药物的研究更值得期待。
 
回顾过去十多年的道路，靶向药物在甲状腺癌领域的发展可以概括为三步：第一步，在碘难治中启用TKI，我称之为“跟跑”；第二步，部分同行探索碘与靶向药物的联合，我称之为“并跑”；第三步，即本研究，先上靶向药物、再行¹³¹I，我称之为“领跑”。我相信这个领域未来会出现至少三个突破：一是Ⅲ期随机对照研究的开展，二是通过诱导分化让已经不摄碘的患者重新实现¹³¹I治疗，三是从短期的疾病控制率、缩瘤率推广到真正的生存时间获益——生存时间延长，才是我们最终追求的终点。

我们的患者虽然数量不多，但每一位都获得了实实在在的获益。目前患者在稳定状态下长期随访，状态保持良好，没有出现停药后反弹。对甲状腺癌患者而言，生活质量、生存时长和安全性，始终是我们最关注的三个维度。