文章来自和元生物内容团队，转载请注明出处 引言 CAR-T产品在生产和成本方面历来存在着一些挑战。制造过程复杂且耗时，通常需要患者等待数周；治疗成本高昂，严重限制其普及性。为了应对这些挑战，大型药企和Biotech们都在寻求着下一代制造更简单、成本更低的CAR-T产品。 近日，诺华更新了Fast CAR-T平台T-Charge的 Rapcabtagene autoleucel和Durcabtagene autoleucel两条管线的数据，展现出了T-Charge平台下的CAR-T产品的良好的疗效，以及非常有潜力的长期持久性。 靶向CD19的 Rapcabtagene autoleucel Rapcabtagene autoleucel（YTB323）是基于T-Charge平台的靶向CD19的CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。通过快速制造产品（<2天）来保持T细胞的干细胞特性。在本次更新的数据中，Rapcabtagene autoleucel展现出了Fast CAR-T良好的疗效和安全性。 截至2024年2月1日，63名患者接受了Rapcabtagene autoleucel治疗（12.5x10^6细胞），平均随访时间为16.4个月（范围0.1-44.1）。在60名接受输注并至少随访1个月的患者中，ORR为88%，CRR为65%。3、6和12个月的CRR分别为55%（30/55）、57%（25/44）和47%（18/38）。中位缓解持续时间（DOR）为15.2个月（5.1-NE）；对于达到CR的患者，中位DOR未达到（10.4-NE），12个月DOR为69%。中位无进展生存期（PFS）为11.9个月；对于3个月时达到CR的患者，中位PFS未达到。在12个月时，所有患者的PFS率是48%，3个月达到CR患者的PFS率是79%。 在安全性方面，在63名接受输注的患者中，98%报告了AEs（3级以上，84%），包括感染（所有等级，49%；3级以上，27%），CRS（所有等级，43%；3级以上，6%），和ICANS（所有等级，6%；3级以上，3%）。截至数据截止，共有12例死亡，均与rapcabtagene autoleucel无关；6例因疾病进展，6例因AEs。报告的4例死亡是非复发性死亡；2例因AEs死亡在进展后报告。 细胞动力学显示通过qPCR的方法Fast CAR-T在体内有强大的扩增能力，中位Cmax为41,800拷贝/μg DNA。接受高剂量LD治疗的患者中位Cmax为47,100拷贝/μg DNA，接受低剂量LD治疗的患者为36,900拷贝/μg DNA。 靶向BCMA的 Durcabtagene autoleucel 另一条基于T-Charge工艺的管线Durcabtagene autoleucel（PHE885）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的1期临床试验（NCT04318327）也同时显示出了非常有潜力的临床活性。 先前的关联研究表明，T-Charge制造保留了CAR-T产品中的T细胞干细胞特性，并且Durcabtagene autoleucel具有高度TCR克隆多样性的强劲扩增（Ikegawa等人，ASH 2023）。本次数据中，Durcabtagene autoleucel在体内展现出强劲的扩增，并在48%的患者中长期多克隆持久性超过6个月。长期持久的CAR-T细胞在体内外保持对BCMA表达靶细胞的功能活性，IL-7/IL-7R途径似乎在促进记忆CD4+ CAR-T细胞的长期持久性中起着重要作用。 在32名患者中，对至少随访6个月的25名患者的样本进行分析。在6个月时，通过流式细胞术在25名患者中有12名患者的外周血液中仍然可以检测到CAR-T细胞（中位数38.3%；范围，CD3+的2.1-70.8%）。在14名患者中，CAR-T细胞持续存在12个月（中位数15.6%；范围，CD3+的1.04-75.9%）。在CAR-T输注后24个月，4名患者中有2名仍然可以通过流式细胞术检测到CAR-T细胞（分别为CD3+的61%和0.8%）。 在高峰扩增期间，CAR-T细胞主要组成部分是CD4+ T细胞，具有效应记忆表型，而在后期持续存在的CAR-T细胞包含更多的未分化T细胞，包括幼稚和干细胞样记忆T细胞。质谱细胞术显示，在高峰扩增后，CAR-T细胞上的激活、增殖和耗竭标志物的表达下降。CAR-T TCR谱系在输注后6-18个月仍然高度多样化，后期存在的CAR-T细胞与高峰扩增时的TCR克隆型共享。 接下来，对12名在外周血液中持续存在超过6个月的CAR-T细胞的患者输注后CAR-T细胞的靶向BCMA功能进行评估。通过细胞分选从早期扩增和后期时间点（超过3个月）的冷冻保存的PBMC中分离CAR-T细胞，分离的CAR-T细胞继续具有抗BCMA特异性细胞毒性活性，即使在后期时间点也没有受损。值得注意的是，从持续临床反应的患者和疾病复发的患者中获得的CAR-T细胞的体外抗BCMA特异性细胞毒性活性是可比的。在7名CAR-T持续存在的患者中，6名患者在疾病复发时sBCMA水平非常低。相比之下，在8名失去CAR-T细胞后复发的患者中，有4名患者的sBCMA水平增加。这些结果表明，T-Charge制造产生的CAR-T细胞能够长期存在，并持续具有抗BCMA特异性细胞毒性活性，BCMA的丢失可能是这些患者复发的原因。 在长期CAR-T持久性的患者中，CD4 T细胞和CD8 T细胞上的CD127（IL-7Ra）表达显著更高，这种差异在非CAR-T细胞中没有观察到。质谱细胞术数据证实，在长期CAR-T持久性的患者中，高峰扩增时高表达CD127的CAR-T亚群显著增加（p = 0.03）。 由于T-Charge平台减少了体外CAR-T扩增，PHE885主要在体内扩增。在传统的CAR-T制造中，常见的γ链受体细胞因子，特别是IL-7和IL-15，促进体外扩增和长期CAR-T持久性。同样，基线细胞因子水平可能在输注后PHE885的记忆形成中起着重要作用。在常见的γ链受体细胞因子中，CAR-T输注时的IL-7水平在长期CAR-T持久性的患者中显著更高（p = 0.03）。 降本增效助力器 和元生物T-flash快速生产工艺平台 🔻 全规模中，T-flash与传统工艺CAR-T细胞纯度可比 🔻 全规模中，T-flash工艺下细胞分化表型更年轻 🔻 全规模中，T-flash工艺下有强劲的杀伤能力和更好的持续扩增能力 和元生物可提供 免疫细胞和干细胞治疗的一站式解决方案 Source： 1. Paper: Rapcabtagene Autoleucel (YTB323) in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (R/R DLBCL): Phase II Trial Clinical Update 2. Paper: Prolonged Persistence and Functional Activity of Anti-BCMA CAR-T Durcabtagene Autoleucel (PHE885) Manufactured Using the T-Charge™ Platform END 作者 | Eun 审核 | Lillian 转载及其他广告合作请联系：moyachy0724（微信） // 免责声明 * 和元生物内容团队专注于介绍基因和细胞治疗领域研究进展，本文仅作信息交流之目的； * 本文仅供医疗健康专业人士学习参考之用，个人需向医疗健康专业人士进行咨询，以获得个人医疗建议； * 本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不构成任何投资意见和建议，请以官方/公司公告为准； * 如有涉及版权问题，请及时与我们联系，我们将给予删除或下线处理。 和元生物（股票代码：688238）全面、大规模、高灵活性的基因治疗载体GMP生产平台，通过提供：①质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品；②溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品；③CAR-T、NK、干细胞等细胞治疗产品；④mRNA等核酸药物的技术研究、工艺开发和GMP生产服务，满足客户的Non-IND、IND、临床阶段、商业化阶段基因治疗载体制备需求，加快基因治疗药物的发现、药学研究、临床和商业化进程，推动基因治疗行业发展。以“赋能基因治疗，共守生命健康”为使命，基于近5,000平方米的基因载体研发生产综合平台，以及77,000平方米的精准医疗产业基地，目前已累计服务400+基因与细胞治疗CDMO项目，协助客户获得中美等多国临床试验批件40+个。和元生物将坚持以客户为中心、以提供专业服务为己任，打造国际领先的基因和细胞治疗CXO集团企业，推动基因治疗行业发展，造福人类健康！
2026-06-15
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