1.KRAS抑制剂研发：挑战与机遇并存

过去几十年KRAS因为结构原因，都被认为是不能成为药物目标的靶点，也就是不可成药的癌症靶点。但是随着第一例KRAS药物由安进研发出来并成功上市后，对于KRAS靶点的研究，KRAS靶向药的研发企业来说也发生了变化。

2013年到2023年期间，一共只有两种KRAS G12C获得FDA批准，二者分别是2021年安进制药的Sotorasib 和 2022年通过加速批准上市的Mirati公司研发的Adagrasib（注Mirati公司已经被BMS收购），十年间并未有其它药物获得FDA或其它药监机构批准上市。各家企业争先进行相关研究，但仍然处于III期及之前的阶段中。

然而2023年，国内信达生物的IBI-351在2023-11-24向CDE申请了NDA，目前已经获得CDE受理并纳入优先审评程序，这个是中国首个递交NDA的KRAS G12C抑制剂，也是首个针对KRAS靶点的抑制剂，它也有望成为世界第三款获批上市的KRAS抑制剂。

无独有偶，一个月后在2023年12月29日益方生物的KRAS G12C抑制剂格舒瑞昔也向CDE申请了NDA，成为了国内第二款申请NDA的KRAS G12C制剂。

看起来KRAS抑制剂赛道发展如日中天，但是目前已经上市的两款药物疗效，实际上还是远未达到预期。

sotorasib上市后的效果远低预期，III期重点的指标无进展生存期因无法提供可靠的解释，因此被FDA质疑其确证性实验是不可靠的，其主要原因是因为CODEBREAK200这个确证性试验的试验设计问题，研究人员和患者的主观行为可以影响到最终的实验结果，因此出现了严重的偏倚性问题，因此造成该药可能面临撤回加速批准甚至退市的风险，FDA也拒绝完全批准sotorasib且要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。

再以已经被BMS收购的Mirati研发的Adagrasib为例，虽然其在FDA上市时获得FDA加速批准，但在欧盟申请NDA时，EMA用“缺乏具有有效性的全面数据”为由，拒绝了其附条件批准上市的申请。（注：2024年EMA附条件批准了其上市申请。）

上述两款临床数据客观缓解率ORR均在40%左右，FPS中位数在6个月，虽然都代表了积极的结果，但是并不容乐观，并且二者均显示出具有一定肝毒性。

2.降低毒性:KRAS抑制剂才能向一线疗法迈进

因此从现有的KRAS G12C来说，当前最大的问题是毒性问题，目前已经获批的两款上市药物，均为NSCLC二线治疗，只有降低毒性才能向前线疗法也就是一线疗法进行推进，这样才能覆盖更多的患者群体，才能带来更多的商业价值，才能让研发企业获得更多的收益。

而从二线推进到一线疗法，对于研发企业来说还是充满挑战的，虽然这是一个正常的药物研发过程中的必经之路，但是也充满了荆棘。因为想要成为一线治疗方式，就一定会要具有可以取代目前标准治疗方法的优势，而且还需要有更高的安全性，不仅仅这两点，除此外还有些其它的潜在或者未知的挑战。这也意味着对研发企业来说，除了安全性和疗法优势外，还有更多的挑战在等待着。

根据礼来在AACR大会上公布的的LY3537982药物的最新1期数据显示，目前LY3537982安全性良好，既没有观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）也未达到。而在治疗相关不良反应发生的情况来看，发生的不良反应绝大多数为1级，仅有4.8%的患者出现3级以上不良反应相关事件（TRAE），并且其中只有1例患者因为治疗相关不良反应出现了降低剂量或停药的情况。

在这次临床试验中，有7例患者是曾经使用/参与过其它KRAS G12C抑制剂的，但这7位患者因为毒性作用而停用其它KRAS G12C抑制剂的。但在LY3537982的这项研究中，这些患者却仅出现了2级以下治疗相关不良反应而且仍然在接受LY3537982的相关治疗，说明在毒性上，LY3537982明显要低于其它的KRAS G12C抑制剂的，这个结果可能也会帮助礼来向前线疗法推进提供了更多的可能性。

3.KRAS G12C药物赛道上的变局：罗氏放弃HOOKIPA，但并未放弃自主研发

与此同时，也有部分KRAS G12C药物的合作也发生了变化。

2022年奥地利HOOKIPA与罗氏达成超9.5亿美元合作，使罗氏获得HOOKIPA公司的HB-700项目权益，这个项目是通过沙粒病毒免疫疗法来发挥药物作用的。而2024.01.29，根据HOOKIPA公告显示，罗氏宣布终止与HOOKIPA关于KRASG12C药物治疗KRAS突变癌症合作HB-700项目。但具体原因并未表明；从研发进展来看，虽然HB-700目前还处于临床前的研究阶段，但是HOOKIPA公司在公告也说明HB-700将于2024年Q1阶段提交IND，并与上半年发布临床前研究成果，这可能也说明罗氏与HOOKIPA终止合作的原因，并不是因为HB-700的表现而做此决定的。此前2023年2月罗氏在支付2500万美刀预付款后再次支付1000万美刀非稀释里程碑付款，也是表明罗氏之前是对HB-700项目是有所期待的。是什么原因让其放弃了合作？

罗氏虽然终止了与HOOKIPA关于该药的合作，但是罗氏本身并未放弃KRAS-G12C抑制剂这条赛道，于23年8月公布的罗氏旗下子公司基因泰克的Divarasib I期临床数据显示，Divarasib结果较好，在NSCLC患者中，中位数无进展生存期（FPS）达到13.1个月，结直肠癌患者该数值达到5.6个月，并且绝大多数不良反应为低级别，并且目前也已经进入了临床II/III期阶段。

该药物的作用机制与HB-700不同，HB-700的沙粒病毒免疫疗法是通过沙粒病毒表达肿瘤特异性抗原，激发人体对肿瘤的特异性免疫反应来发挥作用的。而Divarasib是通过使蛋白失活，关闭致癌信号，来抑制肿瘤生长，是否罗氏对沙粒病毒免疫疗法这种方法产生怀疑而导致该合作结束，也可能是一个疑问。

尽管KRAS G12C抑制剂在临床应用中取得了一定的成就，但目前的疗效及安全性问题仍然是制约其进一步发展的主要挑战。从Sotorasib和Adagrasib的市场表现来看，以及LY3537982和其他候选药物的研发进展，我们可以看出，未来KRAS靶向治疗的优化将是一个复杂而漫长的过程。面对这一领域的种种挑战和不确定性，科研人员和制药公司需要保持持续的探索精神和创新能力，以期为癌症患者带来更有效、更安全的治疗选择。在这个充满挑战和机遇的新时代，让我们共同期待KRAS靶向治疗能够取得更加突破性的进展。

注释：稀释里程碑付款："稀释里程碑付款"（Dilution Milestone Payment）是指在药物研发合作中，当投资方或合作伙伴未能按照最初协议中的承诺提供足够的资金支持时，研发方可能有资格获得的一种付款

数据来源：药融云企业版数据库、相关公司年报、ASCO会议等信息源

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