关于现报品种中“残留溶剂”的相关问题及处理建议的讨论会会议纪要

发布日期

2001-12-16

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其他

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现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

正文内容

时间：2001年5月19日;2001年6月18日
地点：药审中心第四会议室
主持人（略）
参加人员（略）
一、目前申报资料中有关“残留溶剂”的研究资料的情况。
药品中的“残留溶剂”是指合成原料药、辅料和制剂在生产的过程中使用或产生的但未能完全被清除的挥发性有机化学物质。近年来，药品中残存的有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的重视。
目前，申报资料中关于“残留溶剂”部分的研究资料各品种间有较大差别。其原因是由于国内对有关“残留溶剂”的研究资料尚未提出明确的要求，导致不同时期、不同的申报单位以及不同初审单位间对此方面的要求差异较大。例如，早期申报资料中对使用的有机溶剂（包括一类溶剂）或检查、或没有检查，且极少订入质量标准；近期的申报资料中也未区分溶剂类别，仅作检查但未订入标准、或仅将个别溶剂订入标准。
二、关于“残留溶剂”的国内外管理情况。
从1994年起，ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议）开始着手制定《Q3c杂质：残留溶剂的指导原则》。该原则中将常用的溶剂分为第一类、第二类和第三类，对各类溶剂的限度有不同要求。此原则于1997年12月24日正式生效，在欧盟、日本、美国实施。2000年版英国药典中收载了“残留溶剂”指导原则。未见其他国家和地区对残留溶剂管理情况的报道。
中国药典2000年版制定了“有机溶剂残留量测定法”，要求对生产过程中引入的有害有机溶剂残留量进行检查。这些有机溶剂包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯和环氧乙烷。生产过程中如涉及其它需要检查的有害有机溶剂，则应在各品种项下另作规定。此版中国药典未对有机溶剂进行分类，未对上述几种溶剂外的其他有机溶剂及其限度进行规定。
三、关于目前审评工作中对“残留溶剂”的技术要求的情况。
目前，我国尚未对新药研究或生产过程中所使用的有害有机溶剂的残留量的检查提出管理原则和明确的技术要求。在《新药申报与技术审评高级技术培训班讲义：新药研究有关生产工艺及结构确证方面的技术问题》中，对有机溶剂的使用有如下一般性要求：
1、第一类溶剂，如苯、四氯化碳、二氯乙烷等，应尽量避免使用；
2、第二类溶剂可限制使用，如在工艺中使用这两类溶剂，应在其质量研究中注意检测其残留量，待生产工艺稳定后，再根据实测情况决定是否将该项检查订入质量标准；
3、第三类溶剂则可根据GMP管理及生产的需要来合理使用；
4、在优化原料药合成工艺路线时应考虑到所用溶剂的毒性问题而加以取舍。
四、关于 “残留溶剂”技术要求及处理原则的建议。
在目前的申报状态下，如何科学、合理地处理新药研究中使用的“一类溶剂” 、“二类溶剂”及“三类溶剂”、如何处理因溶剂的替代或取消而引起的工艺变化及相关质量标准的改变，是新药药学审评过程中急需解决的技术问题之一，建议尽早制定“残留溶剂”的技术要求及处理原则，以使相关问题得到统一处理。根据《新药申报与技术审评高级技术培训班讲义：新药研究有关生产工艺及结构确证方面的技术问题》中对有机溶剂的使用的一般要求，对有关“残留溶剂”的问题，建议如下：
（一）药品中的“残留溶剂”应有严格的要求，并应尽快制定相应的管理规定和技术指导原则。
（二）现有品种的审评可参照ICH《Q3c杂质：残留溶剂的指导原则》的要求，对所用有机溶剂进行分类。申报单位应尽可能研究相关合成工艺，以避免“一类溶剂”的使用。
（三）对现已受理的申报品种的处理原则。
1、对于合成工艺中使用了中国药典2000年版附录中要求检查的有机溶剂的品种
申报单位应提供相应生产规模下（小试、中试和大生产）“溶剂残留量”检测研究的数据资料，并订入质量标准中，且须经省级药检所复核。
2、对于在制备工艺中使用了“一类溶剂”的品种
（1）在合成工艺中无论哪一步反应，如使用了“一类溶剂”，申报单位应提供经可靠方法检测溶剂残留量的研究资料，证明其残留量符合中国药典2000版的规定或ICH的限度要求。
（2）如为申报临床的品种，应在临床研究期间，将“一类溶剂”订入生产用质量标准，并进一步研究替代溶剂，有关资料须在申报生产时提供。
（3）如为申报生产的品种应将“一类溶剂”订入生产用质量标准中，且须提供省药检所复核报告，合格后方可批准生产申请。在质量标准试行期间，进一步研究替代溶剂，在质量标准转正时，须提供此方面的研究资料。
（4）因替代或取消“一类溶剂”而引起合成工艺改变时，对相关资料的审评要求。
①若引起整个合成路线的改变，则申报单位应提供有关工艺改变前后结构确证的必要资料，如mp、IR、UV、1HNMR、13CNMR、热分析、X-射线衍射等。
②若仅成品的重结晶溶剂改变，则申报单位应提供重结晶溶媒改变前后对比分析的相关资料，如mp、IR、热分析、X-射线衍射。
③若因溶剂的改变而仅引起某一步反应条件的改变，则申报单位应提供此步反应条件改变前后此中间体结构确证的相关资料，如mp、IR对比分析或三种以上展开剂条件下的对比TLC图谱或对比的HPLC图谱。
④替代或取消“一类溶剂”后，应提供相关质量研究资料，重新修订质量标准，并应再次经省药检所检验复核。
3、对于在制备工艺中使用了“二类溶剂”的品种。
申报单位应提供经可靠方法检测溶剂残留量的研究资料，证明其残留量符合中国药典2000版的规定或ICH的限度要求，即可批准临床研究或生产，同时要求申报单位在临床研究或质量标准试行期间，继续积累有关溶剂残留量检测的数据资料，为生产用质量标准的制订或转正提供依据。
4、对于在制备工艺中使用了“三类溶剂”的品种。
凡用于终产品的重结晶或静脉注射及用药剂量很大（或需长期用药）的品种合成的三类溶剂，应提供有关溶剂（后两步反应中）残留量检测的研究资料，并将能检出的溶剂订入质量标准中。
5、由于“残留溶剂”在药品生产的小试、中试和大生产不同过程中除去的难易程度不一样，故申报单位应注意研究和积累在不同生产规模时的 “残留溶剂”的检测数据，为其是否订入质量标准提供依据。对已检出残留量的溶剂应订入质量标准，并制定出相应的限度。
类别:审评管理与协调部

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