Ⅰ期临床耐受性试验的一般考虑

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2004-03-12

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Ⅰ期临床耐受性试验的一般考虑
临床组卓宏
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括耐受性试验和药代动力学试验。Ⅰ期临床试验中耐受性试验的目的是对新药的人体初步安全性进行评价，是评价人体对药物的耐受性、了解药物动力学及药效学分类、药物代谢和药物相互作用的研究并可评估药物活性。
试验内容：
剂量——耐受性研究（即初试剂量和耐受性评估），单剂量、多剂量的研究。
受试者选择：
Ⅰ期临床试验通常为非治疗目的的，其可能在健康志愿者或者某类患者中进行。从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒性药物）的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。受试者的例数根据药物特性的不同可能有所区别，一般来说用药的例数可为20-80例，年龄差别最好在10岁之内，男女各半，如选择正常受试者，进行体格检查应无严重心、肝、肾、血液系统功能障碍，有怀孕高度可能性的妇女、怀孕妇女和儿童应排除（除非儿科方面有特殊要求）。
试验设计：
Ⅰ期试验可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果的有效性，可以排除受试者之间的主观症状的相互影响，及研究者判断症状时的主观因素影响。
剂量及给药途径：
初试剂量应由有经验的临床药理研究人员和临床医生，根据动物药效学试验的结果、动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，但由于人与动物存在明显的种属差异，因此也不可机械套用；应事先规定最大剂量，最大剂量是根据动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，应起码相当于或略高于拟临床常用剂量的高限。组间剂量距离视药物毒性大小及试验者的经验而定。一般分为3-5组，每组5-6人，接近临床剂量组8-10人。给药途径应根据试验药的剂型、根据用药目的，并参考临床前药理毒理试验的给药途径而定，应与临床拟用药途径一致。
观察指标：
观察指标要全面，除必须有一般的临床症状、生命体征观察及实验室检查外，还应该根据动物试验的毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性的器官、同类药物的毒性靶器官来考虑增加一些特殊观察指标。
试验步骤：
受试者用药前后应进行体格检查和实验室检查，筛出异常者。实验室检查包括：血尿常规、肝肾功能、血糖（或餐后2小时血糖）、心电图和与药物有关的其它检查。对于需重复给药者，应进行G-6-PD缺陷的筛查。
所有受试者，在试验前必须停用原用药物至少2－4周，如是试验前所用药物是作用时间较长的药物，就应该有更长的清洗期。
由于主观因素的关系，服药受试者之间的症状可能产生相互影响，所以在必要的时候也可以采用安慰剂对照。
在剂量递增的单剂量试验中，如果在某一剂量组发生了一定程度的不良反应，则不能继续进行高于此剂量组的研究。
当研究药物需要长期给药时，除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，通常可进行4－6周的连续给药试验。
耐受性试验的受试者应住院观察。试验应从小剂量组开始逐组进行，在确定前一剂量组安全耐受前提下，开始下一剂量组，每人只能接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验时，进行剂量递增的连续试验。耐受性试验应在有经验临床药理医师指导下，并在有条件进行细致观察的医疗单位中进行，紧急情况下应能采取及时和必要的医疗抢救措施。
试验的终止：
在达到设计的最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验，如在剂量递增过程中出现较重的不良反应，虽未达到规定的最大剂量也应终止试验。
试验结果：
试验结果应包括受试者一般状况分析，如用药前后的症状、体征、实验室检查，要说明各剂量组各项观察指标结果、毒性反应结果及原因分析，最后得出结论：如耐受剂量、毒性反应。

类别:审评二部

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