抗生素口腔局部用药的专题咨询会会议纪要

发布日期

2001-12-16

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其他

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现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

正文内容

时间：2001年4月20日
会议地点：河南大厦
主持人（略）
参加人员（略）
讨论专题：抗生素口腔局部用药
一. 背景概述
甲硝唑（Metronidazole）和替硝唑（Tinidazole）均为硝基咪唑类抗感染药物，临床上广泛应用于厌氧菌引起的系统与局部感染、肠道或泌尿生殖道滴虫、
阿米巴原虫等感染的治疗。其作用机理尚未完全阐明，一般认为敏感原虫和厌氧菌细胞体内的硝基还原酶（铁流蛋白ferrodoxin）能使药物分子结构中的硝基还原，形成一种"细胞毒"，并作用于原虫或细菌的DNA 代谢过程，抑制DNA的合成，从而促使了原虫或细菌的死亡，而耐药菌体内往往缺乏硝基还原酶。
目前国内外上市的甲硝唑制剂有全身用药制剂，包括片剂、胶囊剂、和注射液；局部用药制剂，包括凝胶剂（阴道、皮肤、口腔给药）、霜剂（0.75%）（皮肤用药）、洗液（皮肤、阴道用药）、栓剂（阴道给药）、棒剂（口腔给药）、胶浆含漱液（口腔给药）、含漱液（口腔给药）、口颊片（口腔给药）、口腔粘附片（口腔用药）、阴道泡腾片（阴道用药）、气雾剂（阴道用药）。其中各制剂的药典收载情况见表1、口腔用药的情况见表2。
表1 甲硝唑各制剂的药典收载情况
甲硝唑片剂
甲硝唑
注射剂
甲硝唑凝胶
甲硝唑栓剂
甲硝唑阴
道泡腾片

美国药
典24版
收载
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英国药
典1998版
收载
收载
收载
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中国药
典2000版
收载
收载

收载
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附表 2 甲硝唑口腔用药的情况

药品
名称
批准文号
规格
适应症
用法与用量
OTC
收载情况

甲硝唑含漱液
（95）卫药准字X-127号
200ml:1g
用于牙龈炎，牙周炎等口腔炎症的辅助治疗。
含漱，一次10~20ml，先含30秒，再漱口，1日3~4次，一周为一疗程。
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浓甲硝唑含漱液
（92）卫药准字X-59号
0.8%
可作为牙龈炎单纯性牙周炎等症的辅助治疗。
每日漱口3次，其中早晚刷牙后各1次，每次漱口量为50ml，温水中加本品药液10滴，漱口1分钟，两周为一疗程。
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甲硝唑棒
（89）-卫药试X-45号
（93）-卫药准字X-80号
100g含MTZ
22g
抗厌氧感染药；用于治疗牙周炎。
局部应用，以镊子将药棒插入患者牙周袋内，一次1~2，1~2日1次，2~3次即可。
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甲硝唑口腔粘片
（93）卫药准字X-58号
5mg
用于治疗牙龈炎，牙周炎、复发性口腔溃疡，口腔粘膜创作等。
一次1片，1日3次，饭后使用，最后一次临睡前1小时左右使用，或遵医嘱。
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甲硝唑口颊片
（98）卫药准字X-200号
3mg
适用于治疗牙龈炎，牙周炎及冠周炎。
将本品置牙龈和龈颊沟间含服，每次1片，于饭后含服，每日3次，临睡前加含1片，疗程为9~12天。或遵医嘱。
收载

国内外上市的替硝唑制剂有全身用药制剂，包括片剂、胶囊剂和注射液；局部用药制剂包括栓剂（阴道用药）、阴道泡腾片（阴道用药）。
牙周病是一种感染性疾病，即为宿主和牙周微生物的生态失调造成，其中包括由需氧菌为主逐渐转向厌氧菌为主的菌群失调过程，而龈下厌氧菌起着重要作用。牙周病的临床治疗方法主要有洁治术及药物治疗（局部用药或全身用药）。由于甲硝唑、替硝唑具有较强的抗厌氧菌作用，故为牙周病治疗的常用药物。
口腔局部应用的抗感染药物的前景问题虽经多次讨论，但仍存有分歧，主要表现在：
①此类药物在使用时，能否到达作用部位，并达到有效浓度？（临床疗效的科学评价、是否需要、具体的适应症范围）（立题依据）；
②"局部用药"与"抗感染药物滥用"及"耐药性"间的关系。
药审中心希望通过此次专题讨论会就下列问题充分听取专家意见，并在此基础上就抗生素口腔局部用药的问题达成共识，为此类药物的审评提供原则性的建议。
（1）哪些情况下，口腔局部使用抗生素药物是必要的？如果为必要，选择药物的原则是什么？
（2）口腔局部给药的方式和剂型的选择原则。
（3）口腔局部用药的剂量原则。
（4）口腔局部用药的注意事项。
二．讨论情况及结论
参加会议者包括抗感染药物用药专业组专家、抗感染药物药理毒理组专家、口腔内科专业组专家、药物制剂专业组专家及药审中心的有关领导和技术审评人员。与会专家一致认为此次专题讨论会意义重大，对上述讨论要点及其它相关问题、所涉及的5个品种进行了深入的交流和讨论，并基本达成如下共识：
（1）口腔感染性疾病绝大部分为混合病菌感染所致。其中牙周病是以厌氧菌属感染为主。当局部给药能达到全身给药同样效果时，应首先选择局部给药。在口腔感染性疾病中局部应用抗生素是临床常用的结合治疗方案之一。对于非全身性感染的牙周病等的治疗，局部用药具有用量小、费用低、副作用少、使用方便、有一定疗效等特点。硝基咪唑类药物是治疗厌氧菌感染的有效药物，开发局部给药剂型具有实际的临床意义。
（2）口腔局部给药的剂型一般应与其临床症状相适应，所选择的剂型以能直接输送药物进入病症部位并维持较长时间的药物有效浓度为首选。鉴于口腔牙周病病因复杂、临床症状不一，如急慢性牙周病、轻中重度牙周病等，其临床治疗方式也不一样，因此，可适用的局部用药剂型也是多种多样的。所选择的剂量应以一定的试验数据为基础。
（3）根据《新药审批办法》的有关规定，改变给药途径的新药应提供与给药途径相适应的药效学资料或文献资料。硝基咪唑类药物的口腔应用，一般应根据剂型的特点和给药方式提供与之相吻合、有说服力的药效学试验方法及结果，如厌氧菌感染的动物模型、唾液药物浓度、龈沟液药物浓度、牙周组织药物浓度、临床用药前后厌氧菌的清除率、炎症观察等指标。口腔局部给药后，药物到达作用部位可能有多种方式，如直接导入、粘膜吸收、浓度扩散、部分交换，不同的剂型其作用方式可能不一。能提供口腔局部用药的有关药代动力学实验资料，有助于口腔局部用药的研究与开发。
（4）抗生素口腔局部用药的临床验证应严格遵照有关指导原则，并制定严格科学的试验方案，包括符合统计学意义的病例数和明确的治疗指标、可比性强的对照药或给药方式，并注意牙周病常规治疗与局部治疗的比较、牙周病常规治疗联合局部治疗与常规治疗的比较等。同时应客观准确地评价各药物的临床疗效，以确定其临床适应症。
（5）抗生素口腔局部用药的原则与其全身用药原则一样。抗生素耐药性的产生与用药部位及给药方式没有直接的关系。为了减少其耐药性的产生，应严格防止抗生素的滥用。虽然目前还没有有关"硝基咪唑类抗感染药物"的耐受性的报道，但是在此类口腔用药物的药品使用说明书中仍应严格其适应症，并对其"用法与用量"做出科学详细的说明，并在医生指导下使用。在药品管理方面，不宜将此类抗生素制剂作为OTC药物，并慎用作预防药物。
三．有关品种处理情况
所涉及的5个品种包括四种制剂，各种制剂均有特点，且已有参比对象。根据上述原则，鉴于甲硝唑、替硝唑抗厌氧菌活性确切，上述制剂对口腔牙周病的不同症状均有不同程度的疗效。3个完成临床验证的品种（甲硝唑含片、替硝唑含片、浓替硝唑含漱液）除个别品种的临床设计方案欠严谨外，但总的临床试验结果仍能说明各自品种的有效性，由此也能说明，药物能够到达有效部位，并维持一定时间的有效浓度（虽然作用方式并不清楚），同时对各品种的临床适应症应严格限制为辅助治疗，并认为不宜作为OTC药物。资料不够完善的品种，应做必要的补充和说明。对2个申请临床的品种（替硝唑胶浆、替硝唑口腔粘附片）的临床验证方案提出了具体建议，包括适应症、病例的选择、观察指标的确定、用药前后厌氧菌的清除率等，并建议积累牙周袋或牙龈沟液药物浓度的数据。
类别:审评管理与协调部