关于静脉给药制剂中使用依地酸二钠有关情况调研及分析

关于静脉给药制剂中使用依地酸二钠有关情况调研及分析
审评三部王亚敏
目前制备静脉给药输液时，一般使用不锈钢容器和管道，在加热情况下，某些药物与金属容器、管道、滤器等较长时间接触后，会导致溶液颜色变深，添加适量的金属离子络合剂，可防止主药与金属离子发生反应，减少溶液变色。目前生产中常使用的络合剂有依地酸二钠（Disodium Edetate，又名乙二胺四乙酸二钠盐）及依地酸钠钙（Calcium Disodium Edetate，又名乙二胺四乙酸钙二钠盐），二者均为金属离子螯合剂， USP NF均有收载，其中依地酸钠钙已被CP2000版收载。
我们对静脉给药制剂中依地酸钠钙使用情况进行了调研，检索了两个FDA上市产品中使用辅料情况的数据库：（1）Inactive Ingredient Database（网址为
Markted Drug Products（网址为
目前国内外已上市静脉给药制剂中均有使用依地酸二钠的情况。在PDR收载的硫酸吗啡注射液（规格1ml：8mg、10mg、15mg硫酸吗啡）处方中，每1ml含1mg依地酸二钠。在丙泊酚脂肪乳注射液（规格50ml）处方中，依地酸二钠用量为0.0055%(w/v)。在复方甘草酸单铵注射液中依地酸二钠用量为0.02%(w/v)。注射用奥美拉唑钠（powder for infusion，规格40mg）每瓶中含依地酸二钠1.5mg。此外，我们还检索了上述两个FDA辅料数据库，信息显示，27个静脉注射小针中依地酸二钠的参考用量为0.005-0.2%，2个静脉注射小针中依地酸二钠（无水物）参考用量为0.01-0.5%，20个静脉输注用产品（IV INFUSION）中依地酸二钠参考用量为0.00368-1.0%。
由于依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中依地酸二钠的用量。另一方面，依地酸钠钙由于不会螯合钙离子，不致产生低钙情况。尽管对FDA相关数据库检索结果显示，依地酸二钠在静脉给药制剂（含IV INFUSION产品）中确有使用。
但我们无法检索到进一步的重要信息，如依地酸二钠单次绝对用量，药品的相关临床使用信息（适应症、用法用量、使用周期等）。因此，根据目前对静脉给药制剂中依地酸钠钙及依地酸二钠使用情况的调研和分析，我们提出如下建议：
（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。
（2）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。
以上意见仅供大家参考。
类别:审评三部

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