关于原料药的溶解度检查

发布日期

2005-01-07

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CDE电子刊物

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审评四部审评三组张星一

在药品的研究与开发中，原料药的溶解度是一项重要的基础参数，对药品质量研究、稳定性及其制剂的剂型和工艺设计、溶出/释放度检查等检查项目的设置有着重要的指导意义。同时也提示着药品的纯度、晶型，甚至手性等方面的问题。
在审评工作中遇到精氨酸、酪氨酸的原料药省所检验报告中溶解度不合格问题，故结合审评工作实际，对溶解度在药学研究中的应用和技术要求进行了简单的调研和分析。
一、基本要求
在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。相应的要求如下：
极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解；
溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解；
略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100ml中溶解；
微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；
极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000-不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
中国药典2000版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定方法。
二、与药品研发的关系
1、晶型、手性
药品的不同晶型会影响其溶解度，一般地，无定型的溶解度最大。药物的晶型随着制备条件的不同而发生变化。不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内吸收动态也会发生变化，造成生物利用度的差异，最终影响到药品的临床安全性和疗效。但是在一般药品的研究中，尤其是已有国家标准药品的研发中，晶型问题并未被申报单位普遍重视，认为老的品种不存在问题，事实上许多老药因为无人关注和研究，其晶型问题导致的生物利用度更为突出。因此，由溶解度反映出的药品的晶型问题应引起重视，对于溶解度检查不合格的产品，应深究其形成原因，尽可能排除药物因素。
2、剂型
在制剂学上，对药物的基本理化性质考察是处方和工艺设计的重要环节。特别是溶解度对于药品处方设计至关重要。按照FDA的分类，药品按照溶解性和膜渗透性的高低可分为四种类型：溶解性高+膜渗透性高、溶解性高+膜渗透性低、溶解性低+膜渗透性高、溶解性低+膜渗透性低。
在处方设计中，这四种不同的药物应根据其特点进行不同的剂型选择和处方设计。如溶解性高的药物在制成缓控释制剂时，应重点考虑如何控制其由制剂产品中释放的速度。而对溶解性低的药物则应考虑增加其水中溶解度，如采用微粉化技术、固体分散技术、环糊精包合技术、脂质体技术等手段，增加其在水溶液中的表观溶解度，改善其体内吸收状况，从而提高生物利用度。
3、溶出度
在固体制剂的质量控制中，溶出度是一项重要的检查手段。因为某些药物的水溶性很好，制剂崩解后期有效成分也随即进入体液，不存在溶出过程，故中国药典规定对于水溶性很好的药物，进行崩解时限检查即可。但对于难溶性药物，则明确规定必须进行溶出度检查，还规定了可采用添加一定浓度的醇性溶剂、表面活性剂等手段提高药物在溶出介质中的溶解度，以便于进行溶出度检查。
在实际审评中，常遇到申报单位为了改善溶出曲线，采用过高的表面活性剂浓度，背离了模拟人体实际生理条件的原则较多的情况，如烟酸缓释片采用2.0%甚至2.5%的十二烷基硫酸钠溶液作为溶出介质，得到的溶出曲线接近于一般溶解性的药物，但是这样的溶出曲线在药物的质量控制中是没有意义的，它严重背离了生理条件，对药品研究指导意义很小，且过高的溶解速率很可能掩盖了制剂性能上的一些缺陷，故不推荐使用。
4、纯度
药品的溶解度检查不合格，最直接的提示就是其纯度可能存在问题。一个化合物的表观溶解度是由其组成的各个成分的溶解度的加权和。尽管其含量测定可能是合格的，但溶解度的不合格提示其中的一个或几个相关杂质比较大的影响其表观溶解行为。正如前面所叙述的，由此带来的潜在的溶解度差异导致的制剂体内的生物利用度差异的变化是十分显著的，可能会产生药物突释、引起缓控释制剂的释放行为发生改变，直接影响药物的体内动态，特别是对于一些治疗窗较窄的药物，其导致用药风险的可能性会加大。因此在审评过程中应给于足够的重视。
5、稳定性
在中国药典2000版附录稳定性研究指导原则中，规定原料药一般应进行吸湿增重的检查。如药品的溶解度性质与标准要求存在差异，在稳定性研究数据中会体现出来。同时如上所述，药品的溶解度情况关系到药品质量的方方面面，如晶型、纯度等，在稳定性考察中，也应给予相应的重点关注，以确保药品的安全、有效、质量可控。
三、实例及建议
本人在近期审评工作中遇到原料药精氨酸、酪氨酸的省所检验报告总体结论合格，但其中溶解度不符合国家标准问题。如在精氨酸的技术复核意见中称：本品在乙醇中溶解度为“极微溶解”，与申报资料中“微溶”不一致，希望申报单位进行多批号考察。显示申报单位提供的样品溶解度低于国家标准要求。
在酪氨酸的复核意见中称：经检验，本品在水、稀盐酸、稀硝酸中的溶解度分别为“几乎不溶”、“易溶”、“易溶”，与质量标准中的“极微溶解”、“溶解”、“溶解”不一致，希申报单位进行多批号考察。显示申报单位提供的样品水中溶解度低于国家标准要求，而稀盐酸、稀硝酸中的溶解度超出了国家标准要求。
这两种药物作为氨基酸类药，属营养补充剂，在临床治疗上一般以输液形式给药，且给药剂量较大，一般不会造成用药风险。但是联系到药品的溶解度在药品研究中的作用，它提示了我们在审评工作中应对原料药的溶解度检查给予关注。药品安全关系到广大百姓的生命健康，在审评工作中应切实履行职责，为人民健康服好务。