仿制药不批准内部原则（暂未证实）

发布日期

2015-09-01

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信息分类

部门规范性文件

有效地区

中国

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

国家药品审评中心（CDE）

正文内容

仿制药重大缺陷（原料）

S1.立题和复核报告
1.立题不合理
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定

S2.工艺研究
1.不能直接采用粗品精制工艺的，却采用粗品精制工艺
2.采用游离酸/碱经一步成盐精制（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况除外）
3.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产的规模

S3.质量研究与标准
1.质量研究中缺少对重要质量指标（如有关物质等）的研究
2.重要质量指标（如有关物质）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
3.药品质量低于申报时的中国药典和国家标准
4.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
5.未对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收载的杂质、中间体等）进行针对性的研究
6.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质,或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或药典标准中规定的该杂质的限度

S4.稳定性研究
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
3.稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或所得结论和同品种矛盾
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的新增杂质，但并未对其进行相应的定性研究的。
注：
1、本品按序审评，只要发现一项重大缺陷其它部分不需要继续填写。
2、对于没有进行审评的项目，可在备注中标注为“未审查”。
3、对于表格中没有列入的重大缺陷项目，可在其他项中予以明确。

不批准依据（原料药）

S1.立题和复核报告依据
1.立题不合理
依据：
（1）高风险、疗效不确切品种等：包括地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂等，如
（2）是否包含国家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分：国家已明令禁止、撤市药物成分时，如含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）、丁咯地尔等成分的药物，建议通过检索SFDA 网站相关信息确证后，按相关规定不予批准。国食药监安[2011]55 号文要求、国药管办[2000]523 号要求等
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定
依据：
《药品注册管理办法》154 条（七）

S2.工艺研究
1.不能直接采用粗品精制工艺的，却采用粗品精制工艺
2.采用游离酸/碱经一步成盐精制（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况除外）
3.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产的规模
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号

S3.质量研究与标准
1.质量研究中缺少对重要质量指标（如有关物质等）的研究
2.重要质量指标（如有关物质）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC 法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号
3.药品质量低于申报时的中国药典和国家标准
依据：
《药品管理法》第三十二条
4.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号
5.没有对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收载的杂质等）进行针对性的研究
6.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质,或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或药典标准中规定的该杂质的限度
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106号

S4.稳定性研究
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
依据：
《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，国家局2015 年02 月05 日颁布
3.稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或所得结论和同品种矛盾
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通》国食药监注[2008]271 号
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的新增杂质，但并未对其进行相应的定性研究的。
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106号

化学仿制药重大缺陷（制剂）

P1.立题和复核报告
1.立题（品种、规格、剂型）不合理
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定

P2.处方、工艺
1.处方工艺明显不合理。如能耐终端灭菌的注射液采用F0 值小于8 的灭菌工艺
2.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产规模

P3.质量研究与标准
1.未与参比品（若原研产品已进口或本地化生产应选择原研产品）进行对比研究
2.质量研究中重要质量指标（有关物质、溶出度等）研究缺失
3.重要质量指标（如有关物质、溶出度等）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC 法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
4.质量低于申报时的中国药典或国家标准
5.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
6.没有对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收载的杂质等）进行针对性的研究
7.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质，或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或申报时药典标准中规定的该杂质的限度

P4.稳定性
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体、杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
3.长期稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或明显低于同品种
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的未知杂质，但并未对其进行相应的定性研究。
注：
1、本品按序审评，只要发现一项重大缺陷其它部分不需要继续填写。
2、对于没有进行审评的项目，可在备注中标注为“未审查”。
3、对于表格中没有列入的重大缺陷项目，可在其他项中予以明确。

不批准依据（制剂）

P1.立题和复核报告依据
1.立题（品种、规格、剂型）不合理
依据：
（1）参考原料药的要求；
（2）《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定
依据：
《药品注册管理办法》154条（七）

P2.处方、工艺
1.处方工艺明显不合理。如能耐终端灭菌的注射液采用F0 值小于8 的灭菌工艺
依据：
《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》国食药监注[2008]7号 2008年01 月10 日发布
2.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产规模
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号

P3.质量研究与标准
1.未与参比品（若原研产品已进口或本地化生产应选择原研产品）进行对比研究
2.质量研究中重要质量指标（有关物质、溶出度等）研究缺失
3.重要质量指标（如有关物质、溶出度等）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC 法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
依据：
《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》（国食药监注[2006]444 号）二○○六年八月二十九日
4.质量低于申报时的中国药典或国家标准
依据：
《药品管理法》第三十二条
5.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
依据：
已有国家标准化学药品研究技术指导原则》（国食药监注[2006]444 号）二○○六年八月二十九日
6.没有对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收
载的杂质等）进行针对性的研究
7.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质，或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或申报时药典标准中规定的该杂质的限度
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106 号

P4.稳定性
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体、杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
依据：
《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，国家局2015 年02 月05 日颁布
3.长期稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或明显低于同品种
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通》国食药监注[2008]271 号
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的未知杂质，但并未对其进行相应的定性研究。
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106 号

仿制药重大缺陷（原料）

S1.立题和复核报告
1.立题不合理
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定

S2.工艺研究
1.不能直接采用粗品精制工艺的，却采用粗品精制工艺
2.采用游离酸/碱经一步成盐精制（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况除外）
3.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产的规模

S3.质量研究与标准
1.质量研究中缺少对重要质量指标（如有关物质等）的研究
2.重要质量指标（如有关物质）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
3.药品质量低于申报时的中国药典和国家标准
4.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
5.未对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收载的杂质、中间体等）进行针对性的研究
6.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质,或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或药典标准中规定的该杂质的限度

S4.稳定性研究
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
3.稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或所得结论和同品种矛盾
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的新增杂质，但并未对其进行相应的定性研究的。
注：
1、本品按序审评，只要发现一项重大缺陷其它部分不需要继续填写。
2、对于没有进行审评的项目，可在备注中标注为“未审查”。
3、对于表格中没有列入的重大缺陷项目，可在其他项中予以明确。

不批准依据（原料药）

S1.立题和复核报告依据
1.立题不合理
依据：
（1）高风险、疗效不确切品种等：包括地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂等，如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等。
（2）是否包含国家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分：国家已明令禁止、撤市药物成分时，如含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）、丁咯地尔等成分的药物，建议通过检索SFDA 网站相关信息确证后，按相关规定不予批准。国食药监安[2011]55 号文要求、国药管办[2000]523 号要求等
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定
依据：
《药品注册管理办法》154 条（七）

S2.工艺研究
1.不能直接采用粗品精制工艺的，却采用粗品精制工艺
2.采用游离酸/碱经一步成盐精制（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况除外）
3.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产的规模
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号

S3.质量研究与标准
1.质量研究中缺少对重要质量指标（如有关物质等）的研究
2.重要质量指标（如有关物质）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC 法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号
3.药品质量低于申报时的中国药典和国家标准
依据：
《药品管理法》第三十二条
4.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号
5.没有对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收载的杂质等）进行针对性的研究
6.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质,或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或药典标准中规定的该杂质的限度
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106号

S4.稳定性研究
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
依据：
《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，国家局2015 年02 月05 日颁布
3.稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或所得结论和同品种矛盾
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通》国食药监注[2008]271 号
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的新增杂质，但并未对其进行相应的定性研究的。
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106号

化学仿制药重大缺陷（制剂）

P1.立题和复核报告
1.立题（品种、规格、剂型）不合理
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定

P2.处方、工艺
1.处方工艺明显不合理。如能耐终端灭菌的注射液采用F0 值小于8 的灭菌工艺
2.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产规模

P3.质量研究与标准
1.未与参比品（若原研产品已进口或本地化生产应选择原研产品）进行对比研究
2.质量研究中重要质量指标（有关物质、溶出度等）研究缺失
3.重要质量指标（如有关物质、溶出度等）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC 法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
4.质量低于申报时的中国药典或国家标准
5.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
6.没有对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收载的杂质等）进行针对性的研究
7.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质，或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或申报时药典标准中规定的该杂质的限度

P4.稳定性
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体、杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
3.长期稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或明显低于同品种
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的未知杂质，但并未对其进行相应的定性研究。
注：
1、本品按序审评，只要发现一项重大缺陷其它部分不需要继续填写。
2、对于没有进行审评的项目，可在备注中标注为“未审查”。
3、对于表格中没有列入的重大缺陷项目，可在其他项中予以明确。

不批准依据（制剂）

P1.立题和复核报告依据
1.立题（品种、规格、剂型）不合理
依据：
（1）参考原料药的要求；
（2）《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号
2.省所检验报告的检验结论为不符合规定
依据：
《药品注册管理办法》154条（七）

P2.处方、工艺
1.处方工艺明显不合理。如能耐终端灭菌的注射液采用F0 值小于8 的灭菌工艺
依据：
《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》国食药监注[2008]7号 2008年01 月10 日发布
2.研制批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到中试生产规模
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271 号

P3.质量研究与标准
1.未与参比品（若原研产品已进口或本地化生产应选择原研产品）进行对比研究
2.质量研究中重要质量指标（有关物质、溶出度等）研究缺失
3.重要质量指标（如有关物质、溶出度等）的检查方法明显不合理。如，申报标准采用TLC 法，同品种采用HPLC 法等更灵敏的方法
依据：
《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》（国食药监注[2006]444 号）二○○六年八月二十九日
4.质量低于申报时的中国药典或国家标准
依据：
《药品管理法》第三十二条
5.分析方法无可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证
依据：
已有国家标准化学药品研究技术指导原则》（国食药监注[2006]444 号）二○○六年八月二十九日
6.没有对已知杂质（申报时中国药典、国家标准和相关文献收
载的杂质等）进行针对性的研究
7.未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究或定性研究结果证明该杂质为新增杂质，或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或申报时药典标准中规定的该杂质的限度
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106 号

P4.稳定性
1.稳定性考察指标设置不合理；未考察重要指标（如异构体、杂质等）
2.加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）的设置不合理
依据：
《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，国家局2015 年02 月05 日颁布
3.长期稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或明显低于同品种
依据：
《关于印发化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准的通》国食药监注[2008]271 号
4.长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的未知杂质，但并未对其进行相应的定性研究。
依据：
《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注[2005]106 号

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