浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（二）

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2004-08-19

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浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（二）
药理毒理组
四、相关法规要求的科学和管理背景
鉴于我国目前新药研发能力和水平还较差，特别需要管理部门给予指导和规范，正是在这种背景下，我国的药品注册管理办法的附件二中根据科学背景的不同对化学药品进行了注册分类，列出了各类品种药理毒理申报资料项目的一般要求，并在注释中对一些共性问题（如某些毒理研究项目和改盐、拆分、复方、缓控释制剂等等）提出了一些原则性的技术要求和简单的说明。也就是说，从研究总体思路的角度考虑，通过这些阐述，可以从中了解某类品种具体研究的重点和主要内容。但是切莫将其当成“作业”去完成，因为每一个新药都是独一无二的，都有其特点，都可能需根据品种特点来进行具体考虑，为此，我们应该从满足安全性评价要求角度来理解各项要求的科学和管理背景，以便结合具体品种的特点来合理设计其研究内容和试验方案。
新药非临床安全性研究的根本目的不是为了满足新药审批的需要，而是为了满足临床研究受试者和临床应用的患者的安全性和有效性评价的需要。新药审批管理者的职责是从管理的角度来规范和满足这种需要。因此，从本质上讲，只要是与受试者和患者安全性、有效性相关的问题都值得新药的研究和申报者关注，作为技术审评机构都有可能因此提出相关的要求，无论在具体的法规、技术要求或指导原则是否具体提到或要求。同样，若有充分的理由/证据说明不需要进行某些非临床安全性试验时，也可相应地减少要求。
从本质上讲，相关法规技术要求的制定就是以新药研发的客观规律和我国国情为科学和客观的依据。
五、技术指导原则在非临床安全性评价中的作用
技术指导原则是原则性指导，并非强制性要求，往往只反映在某一阶段管理机构对某些共性问题的基本认识和建议。新药的情况复杂多样，每一个受试药又都有其特点，因此具体研究中应根据其特点进行个案处理。在充分阐明其合理性的前提下，可采用不同的研究方法、手段和处理思路。
技术指导原则应该主要是要解决何时进行研究（阶段性）、如何进行各项研究设计和评价以及为什么要如此进行研究三方面问题，这也是目前制订技术指导原则的指导思想，因此研发者应该理解技术指导原则在上述三方面的基本内涵和科学背景，从而在正确理解技术指导原则定位的基础上，结合品种具体特点来确定具体各项研究的合理的研究时机和最佳研究方案。
当然，从国内的需求角度考虑，目前我国的技术指导原则还存在较大的差距，对此我们可以在比较研究的基础上，结合我国国情来参考发达国家（尤其是ICH、美国、欧盟和日本）的相关指导原则中科学、合理和可行的相关内容。鼓励就这些相关内容与审评部门进行沟通和讨论。
六、根据品种特点来具体问题具体分析的基本评价思路
坦率地说，我们无法期望在研发的客观规律、法规和技术指导原则中找到或罗列出某一新药品种的现成的全套研究方案，每个品种都应在把握上述非临床安全性研究在新药开发中的地位、阶段性，非临床安全性目的和基本要求，相关法规和技术指导原则的科学和管理背景的基础上，结合品种具体特点来具体问题具体分析。也就是说，要在上述基础上根据品种的药学质量控制特点（理化特性、构效关系、晶型、异构体、制剂特点等）、药理毒理特点（作用机制和活性特点、相关动物、毒理研究目的、非临床药代和药效特点等）、临床特点（同类药安全性特点、临床适应症和用药人群、临床用药周期、已有相关安全性信息等）、国情（技术、经济可行性等等）等要素来合理设计非临床安全性评价内容、研究的阶段、试验设计方案，并进行相关的安全性评价，为新药的临床研究和应用提供重要参考。
此文中提出的安全性评价的基本思路是根据创新化学药思路而确立；但也适合有一定创新性的药物，如已上市药品改变给药途径、剂型、改盐、拆分等；因二者的基本目的相同，仅仅达到目的的手段不完全相同，对于后者需在对已上市药品临床和非临床安全性认知的基础上通过搭桥研究来达到非临床安全性评价的目的。同理也适合于仿国外已上市药品，一般情况下需要在把握与已上市药品药物一致性的基础上，主要通过文献资料和、或结合部分试验资料来评价其非临床安全性。
七、总结和建议
新药的非临床安全性研究的综合设计是新药研发单位的每一位课题负责人面临的挑战，总体思路上应该综合科学性、管理要求（包括相关法规和技术指导原则）并结合国情来全面考虑。也就是要结合国情把握新药研发和评价的客观规律，理解法规相关要求的科学和管理背景，把握指导原则的基本要求和技术思路，并结合品种特点来对每一个具体品种进行具体问题具体分析，从而最终达到非临床安全性评价的目的。
类别:审评二部

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