EMEA关于治疗哮喘医药产品临床研究中针对安全性的考虑

哮喘

发布日期

2005-09-19

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CDE电子刊物

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审评三部李娅杰罗柱

摘要：哮喘是当今世界最常见的慢性疾病之一，并且发病率逐年呈增加的趋势，尤其在儿童中。由于哮喘的控制需要持续的长期治疗，因此治疗哮喘医药产品在临床研究中应格外注意该产品的安全性，同时由于应用人群可能包括相当数量的儿童和老年人，临床研究中针对这些特殊人群的安全有效性也应特殊关注。在此将欧盟《关于治疗哮喘医药产品临床研究指南》中关于安全性的考虑予以介绍，以期为广大药品研发机构及临床研究机构进行相关研究时提供有益的借鉴。

一、关于临床安全性的考虑
1、长期用药的安全性
治疗的持续时间和强度取决于疾病的严重程度，但是治疗通常在患者很年轻时即开始且持续很多年。这使得安全性尤其重要。应当提供长期用药的安全性资料
影响免疫系统的新药应当尤为注意。抑制免疫系统的新药应说明免疫功能的结果。例如某损伤白细胞功能或炎性介质功能的新药，应当研究其对宿主抗感染反应能力的影响。还应当研究免疫抑制剂的致癌性。应说明药物对免疫系统的作用持续时间和相应的安全性临床评价时间。对某些品种，抗体形成的评价也是必需的。
上市后监测也是可能需要的。
2、局部和全身不良事件
吸入治疗通常减少了药物的系统暴露，因此增加了安全性。但是，吸入途径给药可能有其特殊的安全性问题，比如由吸入糖皮质激素导致的声带肌病、口腔真菌感染或白膜形成。药物对纤毛功能影响的评价也是必需的。也希望能够对吸入药物的全身吸收程度作评价。
对吸入糖皮质激素而言，应当运用适当敏感的下丘脑－垂体－肾上腺轴功能检测方法。对儿童而言，应评价药物对长期生长发育及骨密度的影响。
3、药物相互作用的研究
在对药物的药效学、药动学、代谢、排泄等进行充分研究之后，应进行药物相互作用的研究。应当排除药物与常用合并药物特别是老年人用药的临床相互作用。
二、临床研究中对老年人的考虑
老年人应特别关注安全性方面。在老年人中单独的疗效研究不是必需的，但应用药动学研究比较老年人和年轻成人的特点。安全性研究应包括肺部和全身不良事件的评价。
三、临床研究中对儿童的考虑
哮喘在儿童中的高发病率使得儿童成为哮喘药物安全性评价的重要目标人群。
儿童哮喘的病理学和药理学在许多方面有别于成人哮喘，要从成人研究的结果外推至儿童是有限的。如果某一医疗产品是儿科人群的主要治疗进展，则一旦有足够的安全性资料以证实该产品在儿童中安全性即应开始在儿童中的研究。开始一项儿科研究的合理性应考虑到已经有被证实的治疗获准用于儿童。申报时希望提交儿童运用的数据。应该有足够的试验数据用以充分评价在三个年龄段的风险获利：5岁以下，5—12岁，12岁以上。在儿童中检测肺功能的困难性是公认的。对于儿童而言，任何作为主要疗效指标的参数都应该在被研究的年龄段是可行的。
儿科研究应在医疗产品获准进行研究后尽早的实施，这样可避免因试验数据的缺乏使在确定适应症时将儿童人群排除在外。建议在成人中显示有潜在的获利后，在产品注册之前，开始实施在儿童中的研究。在儿科用药注册中建议使用一种专用的档案资料，该资料和主要运用资料一起提交，包括药动学和对照研究资料。
长期安全性，例如糖皮质激素对生长发育、骨骼变化、内分泌、免疫功能的影响都应该予以说明。上市后监测的手段和设立有效的儿童不良事件报告系统的可行性都应予以说明。
年龄可能会对吸入给药装置发挥充分作用有一定影响，这一点应引起特别的注意，尽管某一单独的指南会漏掉这一问题。对于5岁以下的慢性哮喘儿童，糖皮质激素和支气管扩张剂通常是通过定量气雾剂（MDI）和储雾器/隔离系统来释药，这一装置带有面罩，需要时可使用。当这些装置不起作用时，视儿童的情况可考虑喷雾治疗。对3到5岁的儿童，可考虑运用干粉吸入装置。MDI和储雾器/隔离系统中装置的选择取决于个体需要和依从性。任何运用给药装置的试验设计均应考虑到这一建议。