对已有国家标准品种审评的一些思考

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2005-01-07

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审评四部审评三组杨焕

药物评价主要包括新药上市前评价和上市后再评价。前者评价药物自身理化性质、通过药理学（包括药代动力学）和毒理学研究，利用有限样本进行临床试验（I期～III期）来评价其有效和安全性。药品上市后评价，主要通过临床试验研究（包括IV期临床试验、大样本、多中心RCTs、RCTs和CCTs）和收集药品不良反应报告、以及运用循证医学的方法收集相关资料制作的系统评价、卫生技术评估报告，对药品在各种临床条件下的有效性、安全性和经济学进行全面评价。
对药品上市后进行再评价，开展药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）监测是提高药品管理水平的重要手段，其上市后再评价结果作为上市前临床试验的完善和补充，为进一步评价药品的安全性和合理用药，以及修订完善说明书提供依据。目前我国现有的不良反应监测系统尚不完善。
我国已有国家标准药品是指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品（均已在国内上市）。国家药品标准中收载了药品质量控制的关键项目、检测方法和限度等信息，是进行已有国家标准药品质量控制研究的基础，其标准来源于多种形式的国家药品标准。
由于历史原因，我国目前多种形式的国家药品标准参差不齐，不可避免的留下当时技术发展水平的烙印，经分析存在以下问题：国家药品标准主要是针对同一品种各个生产企业产品的质量控制共性问题，未能兼顾各个产品的个性；药品质量的控制没有兼顾过程控制和终点控制相互结合等因素；其中部分国家药品标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度等较差、限度规定偏低等问题；同时随着检测技术的发展，一些国家标准中的检测方法需要更新。
因此，我个人认为，针对目前国家药品标准存在的问题，对我国已有国家标准药品的审评需要重视上市后再评价的过程，必要时提出新的注册相关要求。
一、目前已有国家标准品种的申报状况和存在的问题
今年的已有国家标准药品申报与去年相比，除了数量剧增，难度也随之增加，大致归类有以招标为目的的盲目增加规格；生化药的处理；其中包括有相当一部分是地标升国标品种，这些品种有部分原料药很多来源于动物，原料药纯度低、杂质多，而质量标准中设定的检查项目简单，质量可控性差，其制剂适应症范围广泛，似乎无所不治，又难以获得相关的药学、药理毒理和临床的文献资料，所以缺乏必要的临床前和临床研究支持；而且有一部分是注射剂，因此难以对这些品种安全有效、质量可控方面进行把握。具体体现在：
1.生化药的处理和增加规格的合理性问题
生化药有小牛血去蛋白提取液、脑苷肌肽注射液、注射用鹿瓜多肽、复方骨肽注射液等20多个品种，这些品种存在的共性问题有：未对原材料（猪、牛、兔、鹿、蝎子等）进行质量控制；无法确定生产工艺过程和质量标准研究与已上市的同类产品物质基础一致；适应症过于宽泛，同品种的用法用量尚不统一；均未进行病毒灭活和活性成分检测；规格混乱等。
2.来源于中药提取的注射剂
申报品种有单一成分的中药注射剂（如阿魏酸钠、甘草酸二铵、甘草酸单铵等）；二个成分以上的中药注射剂（如七叶皂苷钠）；中西药复方注射剂（如银杏达莫），存在不同剂型间质量标准不统一、说明书适应症和用法用量不一致以及安全性等问题。
3.其他：随着临床医学的发展，部分品种有原已批的适应症已不合理（复方庆大霉素普鲁卡因颗粒、三磷酸腺苷二钠－氯化镁）或需增加新的适应症范围（如血液保存液I）等问题。
二、如何在已有国家标准品种的审评中进行再评价
1.已有国家标准药品在开发中应遵循“仿品种而不是仿标准”的研究原则。，
申报单位首先应对所仿的已上市的品种进行细致的调研，尽量收集原创厂研发本品的临床前和临床研究的文献资料，注重药品上市后的评价（包括不良反应报告），尽可能参考循证医学的方法收集相关资料制作的系统评价或卫生技术评估报告，或循证医学Ⅰ/Ⅱ级临床研究资料，将汇总的文献和信息进行综合和评价，以作为开发本品的立题依据。
我们审评时需对所仿品种的原临床前研究、临床研究、特别是上市后临床研究文献资料进行评价。
2. 对生化药和增加规格的处理
除限期增加对原料药、病毒灭菌和活性指标的检测，还对适应症重新评价，必要时要求进行临床研究，并建议召开有关的专题讨论会。对来源于中药提取的部分注射剂，通过召开专家咨询会、部间协调会和参照一部对已有国家标准的中药注射剂分别对部分质量标准提高，限制适应症范围和对个别品种进行临床研究的要求。
3.其他：对说明书适应症问题的处理
例如复方庆大霉素普鲁卡因颗粒的原地标升国标标准中所附的说明书中的适应症广泛，随着对消化道溃疡性疾病认识的深入，原有的适应症已不再适合当前的临床需要，但是否此品种已无临床应用的价值，我们除了要求申报单位提供近年来本品上市应用的临床研究文献和市场需求外，还建议召开了有地域代表性的专家咨询会，广泛征求了临床专家的意见，对本品目前的临床应用地位进行了再评价，对其适应症也进行重新定位并限制了使用范围。
再如血液保存液（I）的原地标升国标标准中所附的说明书的适应症仅在采血袋用于新鲜血液的保存（28ml和56ml），但目前申报大大超出了原适应症范围，多家申报从200ml至1000ml不等的十几种规格，新增本品申请用于采集临床用血浆和血液各种成分（血小板、白细胞、红细胞和干细胞）等用途，且均需与不同的分离器、分离机和采集机配套使用；考虑到临床血液与成份输血学的发展和要求，并尝试运用“从技术中来，到实践中去”的理论联系实践的工作方式，组织药学和医学审评的相关人员抽空参观北京血液中心，对目前本品临床的应用和管理有了比较全面的感性认识，以实事求是的态度解决问题。但是否与不同型号、或国内外生产的机器均可配套使用；本品所有规格是否合理；在全国范围使用是否有安全性问题，还待召开有地域代表性的相关专家咨询会，对此品种进行重新评价。
对已有国家标准的有些品种有必要运用循证医学的理念进行上市后的再评价；对于安全有效性难以把握的这些品种，有必要再要求进行规范性的临床研究进行验证。
但此项工作不可能仅依靠我们自己能圆满完成，我们知道药品审评工作有滞后性的特点，而所有药品的质量标准和说明书均有随着对药品的再认识、不断补充完善的需求。在已有国家标准药品审评的日子里，我感到困难最大、体会最深的是不能及时得到有关药品再评价的全面评价信息以及申报单位忽略品种临床应用的相关资料的提供或者不愿意提供相关资料。鉴于种种原因和条件限制，目前尚不能做到我们SFDA内部的药品资源共享，信息同用，故为避免审评的片面性，除利用专家咨询会这个窗口，还需我们通过各种渠道及时了解所需信息，以达到我们进行药品安全有效性评价的目的。

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