对于数百万依赖注射给药的慢性病患者而言，每一次注射都是一次身心负担。将这类药物，尤其是分子量大、亲水性的多肽和BCS IV类小分子，转化为便捷的口服制剂，一直是药物递送领域公认的“圣杯”。然而，横亘在药物与全身循环之间的那道坚固的“城墙”——肠道上皮屏障，让绝大多数尝试折戟沉沙。渗透性，成为口服生物利用度公式中那个最顽固的变量。
但如今，坚冰正在被打破。随着全球首批口服GLP-1药物司美格鲁肽片（Rybelsus®）等重磅产品的成功上市，一个明确的信号已经发出：通过精巧的制剂设计攻克低渗透性瓶颈，已从实验室的构想转变为商业化的现实。本文将深入剖析这场“破壁”之战的核心策略，聚焦于化学促渗剂的颠覆性角色，并解码成功案例背后的技术逻辑，为下一代口服制剂的开发绘制一幅清晰的航图。
Part 1：药物渗透性——口服吸收与疗效的关键瓶颈
1.1 口服药物的吸收之旅与渗透屏障
当患者口服一剂药物后，药物分子必须经历溶解、在胃肠道（GI）中稳定存在，并最终穿透肠道上皮细胞屏障进入血液循环，才能到达靶点发挥疗效。肠道上皮是口服药物吸收过程中的核心物理屏障。这个屏障主要由单层上皮细胞构成，细胞之间通过一种名为“紧密连接”（Tight Junctions）的蛋白质复合体紧密相连。
药物分子穿越这层屏障主要通过两条路径：
跨细胞途径（Transcellular Pathway）：药物分子直接穿过上皮细胞的顶端膜和基底膜，这通常是脂溶性小分子药物的主要吸收方式。
旁细胞途径（Paracellular Pathway）：药物分子从细胞与细胞之间的紧密连接缝隙中穿过，这条路径对分子大小和电荷有严格限制，通常只允许水溶性小分子和离子通过。
对于许多药物，尤其是亲水性强、分子量大的药物，这两条路径的通透性都非常低，从而导致其口服生物利用度极差。
1.2 生物药剂学分类系统（BCS）与渗透性的挑战
为了系统性地评估药物的吸收特性，BCS系统根据药物的溶解度和渗透性将其分为四类。其中，渗透性问题尤为突出的是：
BCS III类药物：高溶解度，低渗透性。这类药物虽然能迅速在胃肠液中溶解，但由于难以穿透肠壁，其吸收率和吸收速度受到严重限制。
BCS IV类药物：低溶解度，低渗透性。这类药物是口服制剂开发中最具挑战性的，它们不仅难以溶解，即使溶解后也难以被吸收，常常导致极低的生物利用度和个体间巨大的药效差异。
随着新药研发从传统小分子向多肽、核酸等生物大分子药物拓展，BCS III/IV类药物的比例正显著增加，使得攻克“渗透性难题”变得空前重要和紧迫。
Part 2：难渗透性药物的开发现实与困境
低渗透性直接导致了药物口服给药后的一系列问题：极低的生物利用度、治疗窗口狭窄的药物难以达到有效血药浓度、以及因胃肠道环境变化引起的吸收高度变异性。这些因素不仅可能导致治疗失败，也给剂量调整带来了巨大困难。
传统上，应对低渗透性药物（尤其是多肽和蛋白质类）的唯一方法是注射给药。然而，注射给药带来的疼痛、不便以及潜在的感染风险，极大地降低了患者的治疗依从性，特别是在需要长期用药的慢性病管理中。
为了实现这些药物的口服化，科学家们探索了多种策略，但长期以来进展缓慢。其核心困境在于安全性与有效性的平衡。要提高药物的渗透性，本质上需要暂时性地、可逆地“破坏”或“打开”肠道上皮这一天然屏障。然而，这种干预必须是精妙且可控的。过于激进的促渗方式可能会对肠道黏膜造成不可逆的损伤，引发炎症、细胞毒性甚至破坏肠道菌群稳态，带来严重的安全隐患。
正因如此，尽管在临床前研究中已有数百种化合物显示出促渗潜力，但绝大多数都因安全性问题或在人体中效果不佳而止步于临床试验阶段。这使得寻找既高效又安全的促渗透策略成为本领域的“圣杯”。
Part 3：破壁之策：主流促渗透技术与上市产品案例
经过数十年的不懈努力，药物科学家们终于在促渗透技术领域取得了突破性进展，其中以化学促渗剂和先进制剂平台的应用最为瞩目。
3.1 化学促渗剂：机制与应用
化学促渗剂（Permeation Enhancers,PEs）是一类能够可逆地增加肠道上皮通透性的药用辅料。它们通过与细胞膜或紧密连接相互作用，为药物分子打开吸收通道。其主要作用机制包括：
开放紧密连接：部分促渗剂（如某些中链脂肪酸、壳聚糖）可以与紧密连接蛋白相互作用，暂时性地松开细胞间的连接，拓宽旁细胞途径，允许原本无法通过的较大分子（如多肽）渗透吸收。
增加细胞膜流动性/破坏脂质双层：表面活性剂（如吐温80）和脂肪酸等可以通过嵌入细胞膜的脂质双层，增加其流动性或造成暂时性的微扰，从而促进药物的跨细胞转运。
抑制外排泵：某些药物吸收差的原因是被P-糖蛋白（P-gp）等外排转运蛋白主动泵出细胞。一些促渗剂能够抑制这些外排泵的活性，增加药物在细胞内的滞留和吸收。
其他机制：还包括改变细胞内钙离子浓度、促进胞吞作用等复杂机制。
3.2上市产品案例分析：从理论到实践的飞跃
近年来，基于化学促渗剂技术，已有数款重磅口服多肽药物成功获批上市，这标志着口服难渗透药物递送进入了一个新纪元。
案例一：Rybelsus®(口服司美格鲁肽)-肽类药物口服递送的里程碑
背景：Rybelsus®是诺和诺德公司开发的全球首个口服GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病。其活性成分司美格鲁肽是一种多肽，分子量较大且亲水，若无特殊技术，口服几乎不被吸收。
核心技术：Rybelsus®的成功关键在于其采用了一种名为SNAC（Salcaprozate Sodium，N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠）的促渗剂。SNAC是一种已被FDA认定为“公认安全”（GRAS）的辅料。
作用机制：Rybelsus®的片剂设计非常精巧。服用后，药物在胃中迅速崩解。SNAC能够起到缓冲作用，局部中和胃酸，保护司美格鲁肽不被胃蛋白酶降解。更重要的是，SNAC能与司美格鲁肽形成非共价复合物，增加其脂溶性，促进其以跨细胞途径穿过胃上皮细胞吸收。SNAC的作用被认为是局部的、瞬时的，它通过增加细胞膜的流动性而非强行打开紧密连接来促进吸收，这可能是其具有良好安全性的原因之一。Rybelsus®的上市雄辩地证明，通过精巧的制剂设计和高效的促渗剂，口服多肽药物是完全可行的。
案例二：Mycapssa®(口服奥曲肽)-瞬时渗透技术的应用
背景：Mycapssa®是Chiasma公司开发的首个口服生长抑素类似物（奥曲肽），用于治疗肢端肥大症。此前，奥曲肽只能通过每月注射给药。
核心技术：Mycapssa®采用了一种被称为“瞬时渗透”（Transient Permeation,TPE®）的专利技术。该技术将药物包裹在油性混悬液中，并与中链脂肪酸（MCFA），如辛酸钠（SodiumCaprate,C10）等促渗剂结合。辛酸钠同样是FDA批准的食品添加剂，安全性记录良好。
作用机制：与SNAC促进跨细胞吸收的机制有所不同，辛酸钠被广泛认为是一种有效的紧密连接开放剂。当Mycapssa®胶囊在小肠溶解后，油性基质保护药物免受酶解，同时释放出的辛酸钠可暂时性、可逆地打开肠上皮细胞间的紧密连接，为奥曲肽分子打开一条旁细胞吸收通道。这种“打开-通过-关闭”的过程是短暂的，从而在提高药物吸收的同时，最大限度地降低了对肠道屏障完整性的长期影响。
3.3 先进制剂技术平台的协同应用
除了直接添加化学促渗剂，更复杂的制剂平台也常被用于协同增效，尤其是针对BCS IV类这类兼具溶解性和渗透性双重挑战的药物。
脂质递送系统（Lipid-Based DeliverySystems）：包括自乳化给药系统（SEDDS）、自微乳化给药系统（SMEDDS）等。这类系统将药物溶解于脂质、表面活性剂和助表面活性剂组成的预浓缩液中。口服后，它们能在胃肠道中自发形成纳米级的乳滴，极大地增加了药物的溶解度和溶出速率。更重要的是，配方中的表面活性剂和脂质本身就具有一定的促渗作用，能够与肠道细胞膜相互作用，增加其通透性。此外，脂质系统还可能通过促进淋巴吸收，帮助药物绕过肝脏的首过代谢，进一步提高生物利用度。
纳米技术（Nanotechnology）：将药物制成纳米晶体（Nanocrystals）或聚合物纳米粒（Polymeric Nanoparticles）是另一种有效策略。纳米晶体通过极大地增加药物的比表面积来提高溶出速率，从而在肠道吸收位点形成更高的药物浓度梯度，驱动渗透。而聚合物纳米粒则可以通过表面修饰，实现对肠道特定部位的靶向，或通过胞吞作用被细胞整体吞噬，为药物吸收开辟全新路径。
总结
回顾过去，Rybelsus®与Mycapssa®的成功，远不止是两款新药的上市。它们更像两座灯塔，照亮了口服难渗透药物，特别是多肽类药物递送的商业化航道。它们雄辩地证明，基于化学促渗剂的策略，绝非停留在纸面的理论，而是经得起市场检验的可行方案。
站在2025年这个节点展望，我们正站在一个新时代的起点。未来的竞争将不再局限于寻找单一的、更强的促渗剂，而在于如何构建多机制协同、智能响应的精密递送系统。例如，将靶向特定紧密连接蛋白的促渗剂，与能响应肠道特定酶或pH的智能材料相结合，实现“定时、定点、定量”的精准开放。同时，对肠道微观环境与吸收机制的更深层次理解，将为我们提供超越经验的设计蓝图。
前路依然漫长，挑战依旧存在，但方向已然清晰。将更多“不可口服”变为“口服有效”，这场制剂科学的攻坚战中，我们手中的武器已愈发精良。这不仅是技术的进步，更是对患者生活质量的深刻赋能。下一波口服递送的技术浪潮，正由我们共同推动。
参考文献：
1. A RATIONALIZED DESCRIPTION ON STUDY OF INTESTINAL BARRIER, DRUG PERMEABILITY AND PERMEATION ENHANCERS
2. Novel noninvasive techniques in management of diabetes
3. Application of Permeation Enhancers in Oral Delivery of Macromolecules: An Update
4. Chapter 2: Characterization of the physico-chemical interactions between exenatide and SNAC or C10
5. Gastrointestinal Permeation Enhancers for the Development of Oral Peptide Pharmaceuticals
6. BCS class IV drugs: Highly notorious candidates for formulation development
扩展阅读：
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2025-12-14
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