从长效DPP-4抑制剂奥格列汀看2型糖尿病药物：研发、市场与患者依从性的多面剖析

在2型糖尿病（T2DM）这个庞大的慢病战场上，我们拥有了越来越多的武器。然而，横亘在疗效与现实之间最大的鸿沟，往往不是药物本身的效力，而是患者的“依从性”。

在21世纪初，以西格列汀（Sitagliptin）为代表的DPP-4抑制剂横空出世，凭借其良好的耐受性和不引起低血糖、不增加体重的优势，迅速成为了口服降糖药市场的中流砥柱。但它们大多仍未能摆脱“一日一次”的桎梏。

默克公司的研发团队敏锐地捕捉到了这一未被满足的临床痛点：如果我们能开发出一种药物，只需一周服用一次，就能达到每日服药的疗效，那将极大地解放患者，重塑治疗格局。

这不仅仅是剂型的改变，更是一场向人体代谢速率发起的极限挑战。奥格列汀（Omarigliptin, MK-3102）的故事，就是这场挑战中最精彩的篇章。该药在药物化学上取得了巨大成功，克服了毒性与代谢难题，并于2015年9月在日本率先获批上市。然而，仅一年后，默克在三期临床数据积极的情况下，出人意料地叫停了其在欧美市场的开发。这一“技术成功但商业撤退”的案例，折射出糖尿病赛道竞争逻辑与价值取向的剧烈变革。

一、奥格列汀的药物化学与分子进化

要理解奥格列汀的价值及其后的战略放弃，首先必须深入其科学内核，理解研发团队是如何在分子水平上通过精密的结构修饰来平衡药效、安全性和代谢稳定性的。这一过程是药物研发“设计-合成-测试-分析”（DMTA）循环的经典案例。

1. 起点：西格列汀的晶体结构启示

奥格列汀的发现并非凭空而来，而是基于对西格列汀与DPP-4酶活性位点结合模式的深刻理解。X射线晶体衍射研究显示，DPP-4酶拥有一个较大的活性空腔（S1和S2亚位点）。西格列汀通过其三唑并吡嗪核心与酶形成关键相互作用。

西格列汀及其环己胺类似物与DPP-4活性位点的晶体复合物结构

默克团队最初的设计策略是引入刚性更强的环己胺骨架（化合物6a），以期获得更强的结合亲和力。这一策略确实奏效，化合物6a对DPP-4的抑制活性极强（IC50 = 0.5 nmol/L）。然而，高活性伴随着高风险。在早期的心脏安全性筛选中，6a表现出对hERG钾离子通道的强抑制作用（IC50 = 4.8 µmol/L）。hERG通道的阻滞是药物引起QT间期延长、导致致死性心律失常（如尖端扭转型室速）的主要原因。在犬类模型中，6a确实引起了QT间期延长，这直接判了该先导化合物的死刑。

2. 关键转折：降低碱性与解决代谢软肋

为了消除hERG毒性，化学家们采取了经典的药物化学策略：降低分子中碱性氮原子的pKa值。通过将环己基替换为四氢吡喃环（Tetrahydropyran），他们得到了化合物7a。这一修饰将氨基的pKa从8.6降低至7.3，显著降低了分子在生理pH下的正电荷密度，从而大幅削弱了其与hERG通道的结合（IC50 > 30 µmol/L），消除了心脏毒性隐患。

然而，“按下葫芦浮起瓢”。化合物7a在动物体内表现出严重的代谢不稳定性。在大鼠和犬的药代动力学（PK）研究中，高达30%-50%的原型药物被迅速氧化代谢，生成吡咯并嘧啶衍生物（7c）。更致命的是，这个代谢产物失去了对DPP-4的选择性，转而抑制DPP-8和DPP-9。

为何选择性至关重要？早期研究表明，抑制DPP-8/9会导致严重的毒性反应，包括脱发、血小板减少、网状内皮系统组织细胞增生，甚至导致实验动物死亡。因此，对DPP-4的高选择性（特别是相对于DPP-8/9）是该类药物研发的“红线”。

3. 终极优化：奥格列汀（MK-3102）的诞生

面对代谢不稳定性的挑战，默克团队进行了分子骨架的深度重构：

• 骨架跃迁：将代谢不稳定的吡咯并嘧啶环替换为吡唑并吡咯（Pyrazolopyrrole）骨架。这一刚性稠环结构不仅封闭了易被氧化的位点，还保留了与酶关键残基的结合能力。
• 引入砜基：在吡唑氮原子上引入一个甲磺酰基（-SO2CH3）。这一基团的引入是点睛之笔，它不仅调节了分子的电子分布，增强了与酶S2亚位点的相互作用，还极大地改善了分子的药代动力学性质，使其半衰期大幅延长，满足了每周给药的需求。
• 立体化学确证：通过对所有8个可能的立体异构体进行合成和测试，确定了(2R, 3S, 5R)构型具有最优的活性和选择性。

最终诞生的 奥格列汀，IC50仅为1.6 nmol/L（比西格列汀强10倍以上），对DPP-8/9的选择性超过10,000倍，且在人体内的半衰期长达100小时以上，完美实现了“每周一次”的设计目标。

4. 绿色化学与工艺创新

除了分子设计，奥格列汀的工业化合成路线同样体现了制药工业的高水准。其关键点在于通过钌催化的不对称转移氢化反应，一步构建了四氢吡喃环上的两个手性中心，非对映选择性高达24:1。

此外，为了避免分离具有潜在致突变风险的中间体（1-甲磺酰基吡唑），工艺化学家开发了“一锅法”还原胺化工艺。这种对工艺安全性和原子经济性的极致追求，是现代药物研发中鲜为人知但至关重要的一环。

二、2016年的战略转折：心血管结局试验（CVOT）

如果说 奥格列汀 在科学上是成功的，那么它在欧美市场的“撤退”则完全是一场由市场环境剧变引发的战略调整。要理解这一点，必须回到2015-2016年那个糖尿病药物研发的分水岭时刻。

1. 监管风暴后的新标准

2008年，由于 罗格列酮（Avandia）的心血管安全性争议，FDA发布了新的指导原则，要求所有新型降糖药必须进行大规模的心血管结局试验（CVOT），以证明其不会增加心血管风险（非劣效性）。这导致了糖尿病药物研发成本的飙升，也改变了竞争的维度。

2. SGLT2抑制剂的“降维打击”

2015年9月，EMPA-REG OUTCOME研究结果公布，SGLT2抑制剂 恩格列净（Empagliflozin/Jardiance）不仅证明了心血管安全性，更出人意料地显示出心血管获益：

• 心血管死亡风险降低38%。
• 全因死亡率降低32%。
• 心力衰竭住院风险降低35%。

EMPA-REG研究结果

这一结果震惊了整个医学界。在此之前，降糖药的目标仅仅是降低 HbA1c（糖化血红蛋白）。恩格列净的出现，将治疗目标瞬间提升到了“降低死亡率”和“心肾保护”的高度。

3. DPP-4抑制剂的尴尬处境

与之形成鲜明对比的是，DPP-4抑制剂的CVOT结果——TECOS（西格列汀）、SAVOR-TIMI 53（沙格列汀）和 EXAMINE（阿格列汀）——均只证明了“不增加风险”（安全性），而未能显示出任何心血管获益。

• TECOS研究（2015年发表）显示，西格列汀组与安慰剂组在主要心血管不良事件（MACE）上无显著差异。
• 更糟糕的是，SAVOR-TIMI 53研究还发现 沙格列汀 可能微弱增加心衰住院风险。

在 恩格列净（以及随后的GLP-1激动剂利拉鲁肽）确立了“救命”的价值主张后，仅仅能“降糖”且“不害命”的DPP-4抑制剂瞬间失去了溢价能力。默克管理层敏锐地意识到，在2016年后的美国市场，支付方（保险公司）和医生将优先选择具有CV获益证据的SGLT2和GLP-1类药物。推出一款新的DPP-4抑制剂，哪怕是每周一次，也只是在红海中进行微不足道的战术升级，而非战略突破。

omarigliptin临床试验数据

查数据，找摩熵！图源：摩熵医药数据库

4. 内部资源的重新配置

当时，默克正在与辉瑞合作开发自己的SGLT2抑制剂——埃格列净（Ertugliflozin/Steglatro）。为了在至关重要的SGLT2赛道上追赶阿斯利康（达格列净）和勃林格殷格翰/礼来（恩格列净），默克需要集中所有资源进行VERTIS CV等大型临床试验。牺牲商业前景黯淡的奥格列汀，以保全具有战略意义的埃格列净，是典型的“断臂求生”式的投资组合管理策略。

三、行为心理学的反直觉——“每周一次”的依从性陷阱

奥格列汀最大的卖点是“便利”。直觉告诉我们，一周吃一次药肯定比每天吃药容易坚持。然而，真实世界的数据却给出了截然相反的结论。

1. 习惯回路的缺失

行为心理学认为，习惯的养成依赖于“触发—行为—奖励”的回路。

• 每日服药：非常容易与日常生活的固定环节（如刷牙、吃早餐）挂钩，形成“自动化”行为。
• 每周服药：缺乏每日触发。患者需要依赖情景记忆：“今天是周二吗？我吃药了吗？”这种记忆机制随着年龄增长会显著衰退 。

2.“二甲双胍锚点”效应

绝大多数2型糖尿病患者都在服用 二甲双胍，而 二甲双胍 必须每天服用（甚至一天两次）。

• 同步性原理：当患者每天都要打开药瓶吃 二甲双胍 时，顺手吃一颗 西格列汀 并不增加认知负担。
• 异步性干扰：如果换成 奥格列汀，患者就需要管理两个时间表：一个是每天的 二甲双胍，一个是每周二的 奥格列汀。这种不同步反而增加了混乱和遗忘的风险。

真实世界数据显示，对于口服药，改为每周一次并未显著提高依从性，甚至在某些研究中，依从性反而不如每日给药。这与注射剂（如Ozempic）不同，因为注射本身带有痛苦和仪式感，减少频率能带来实质性的解脱，而吞服药片的边际成本极低。

四、奥格列汀为何在日本获得成功？

虽然在欧美被弃，奥格列汀 在日本却以Marizev的品牌成功上市，并由Kissei Pharmaceutical（橘生药品）接手运营。这反映了日本市场独特的病理生理学特征和医疗文化。

1. 亚洲T2DM的“瘦型”特征

东西方T2DM患者的病理机制存在显著差异：

• 西方表型：高BMI（肥胖），主要驱动因素是严重的胰岛素抵抗。因此，能减重的药物（GLP-1, SGLT2）是刚需。
• 亚洲表型：BMI较低（往往<25 kg/m²），主要驱动因素是β细胞功能障碍导致的基础胰岛素分泌不足。

由于DPP-4抑制剂的作用机制是增强内源性GLP-1水平以刺激胰岛素分泌，它们在β细胞功能受损但胰岛素抵抗不严重的亚洲人群中，往往表现出比在西方人群中更好的降糖效力。Meta分析数据显示，在亚洲人群中，DPP-4抑制剂降低HbA1c的幅度显著大于非亚洲人群。

2. 日本市场的特殊性

DPP-4的统治地位：日本是全球DPP-4抑制剂渗透率最高的市场，一度占据口服降糖药市场份额的60%以上（美国仅为~15%）。日本医生极度看重药物的安全性，尤其是对于不肥胖的老年患者，DPP-4抑制剂不引起低血糖、胃肠道反应少的特点使其成为首选。

每周给药的接受度：在日本完善的社区医疗体系下，药剂师对患者的用药指导更为细致，且日本患者对医嘱的依从性普遍较高，这在一定程度上弥补了每周口服药容易被遗忘的缺陷。

竞争格局：武田制药（Takeda）同期在日本推出了另一款每周一次的DPP-4抑制剂 曲格列汀（Trelagliptin/Zafatek）。两款药物的并存教育了市场，形成了一个稳定的细分领域。2024年，橘生药品完全接管 Marizev 的生产和销售，标志着该药物已完全融入日本本土医药生态，成为服务于特定人群（如需长期护理的老年人）的成熟产品。

东西方T2DM管理逻辑差异

五、2025年的战局

时间来到2025年，以  司美格鲁肽（Semaglutide）和 替尔泊肽（Tirzepatide）为代表的GLP-1药物已经统治了代谢病市场。但在光鲜的减重数字背后，一个隐形的健康危机正在浮出水面，这反而为 奥格列汀 这类老药赋予了新的时代意义。

1. GLP-1的阴暗面：肌肉流失

2024-2025年，随着GLP-1药物在老年群体中的渗透率增加，临床医生开始警惕其带来的肌肉减少症（Sarcopenia）风险。研究显示，使用 司美格鲁肽 或 替尔泊肽 进行快速减重时，丢失的体重中约有25%-40%是瘦体重，即肌肉和骨骼。

对于年轻肥胖者，这或许可以接受。但对于75岁以上、本就存在肌肉衰减的老年T2DM患者，这种肌肉流失可能是灾难性的，直接导致跌倒、骨折、虚弱和生活自理能力丧失。

2. DPP-4抑制剂：虚弱老人的“避风港”

这为 奥格列汀 及其同类药物创造了一个不可替代的生态位。

• 肌肉中性/保护：现有证据表明，DPP-4抑制剂是体重中性的，不引起肌肉流失。一些研究甚至提示其可能通过改善胰岛素敏感性和抗炎作用，对老年肌肉质量具有保护效应。
• 2025年指南风向标：最新的临床研究（如发表在Diabetes Care上的Medicare数据分析）指出，虽然SGLT2和GLP-1在延缓虚弱进展方面总体优于磺脲类，但在特定高龄、非肥胖、衰弱患者中，DPP-4抑制剂因其极佳的耐受性和不引起分解代谢的特性，被重新评估为最安全的维持治疗手段。

在日本这一全球老龄化最严重的国家，医生普遍倾向于在老年患者中使用DPP-4抑制剂而非SGLT2（担忧脱水）或GLP-1（担忧厌食和肌肉流失），这正是Marizev能够持续生存的深层社会学根源。

3. 小分子GLP-1的突破——Orforglipron

虽然注射型GLP-1（如司美格鲁肽注射液/Ozempic）已成神药，但口服制剂仍是各大药企争夺的终极高地。口服司美格鲁肽（Rybelsus），它是首个上市的口服GLP-1，但它是多肽药物，生物利用度极低，依赖SNAC技术促进吸收。其最大的痛点是极其严苛的服药要求。

礼来和中外制药合作研发的 Orforglipron（奥氟格列隆）为小分子口服GLP-1RA药物，根据摩熵医药数据库显示，其于2026年1月10日申请上市。 与市面上现有的多肽类注射制剂不同，Orforglipron 属于小分子口服GLP-1受体激动剂。这一技术路径突破了传统多肽药物生物利用度低、必须空腹服用的限制，有望极大提升患者的依从性。此次上市申请的提交，不仅是礼来在代谢疾病领域布局的关键一步，也预示着全球GLP-1药物市场将正式进入“口服小分子”竞争的深水区，为广大肥胖及2型糖尿病患者提供了更便捷的治疗选择。

查数据，找摩熵！图源：摩熵医药-全球药物研发数据库

结语

奥格列汀（MK-3102）并非历史上最大的药物研发失败，但它是最能体现现代医药工业复杂性的案例之一。它是一面镜子，映照出药物研发不仅仅是化学和生物学的较量，更是对人性（依从性）、种族差异（病理生理学）和商业博弈的深刻洞察。在GLP-1光芒万丈的今天，回望 奥格列汀 的足迹，我们看到的不仅是遗憾，更是通往下一代更精准、更人性化药物治疗的必经之路。

【往期精彩】

1. 博纳吐单抗的设计与开发：BiTE技术先锋，作用机制揭秘、临床应用挑战及与CAR-T的较量

2. 从专利基石到策略博弈：药物研发中小分子与大分子的专利密码

3. 新药研发密码：构效循环、利平斯基五规则与PROTACs新范式大揭秘

查数据，找摩熵！想要解锁更多药品信息吗？查询摩熵医药（原药融云）数据库（vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）掌握药品各国上市情况、药品批文信息、销售情况与各维度分析、市场竞争格局、一致性评价情况、集采中标情况、药企申报审批信息、最新动态与前景等，以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考！注册立享15天免费试用！