透明细胞肾细胞癌（ccRCC）占肾细胞癌的75%～85%，具有高度血管化和VEGF通路异常激活等特征。对于晚期ccRCC，靶向VEGF通路的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂（ICI）已成为标准一线治疗，但对于TKI治疗失败且既往未接受过免疫治疗的复发性ccRCC，后续治疗选择有限，NCCN指南（2027.V2版）对这类患者的后续治疗未列出优选方案。而抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂具有协同抗肿瘤的生物学基础，这为后线免疫联合治疗提供了依据。本文分享一例发表于《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology，IF=7.0）的复发性ccRCC病例报告[1]。一例52岁男性患者，左肾根治术后83个月出现复发转移，先后接受索拉非尼（PFS 5个月）和阿昔替尼（PFS 15个月）治疗后进展，随后接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼三线治疗，3个月后疗效评价为部分缓解（PR）。完成1年治疗后，患者因经济原因停药，此后肿瘤继续退缩，于停药约5个月时达到影像学完全缓解（CR）。
截至2025年11月随访，患者自CR以来持续处于影像学无疾病证据状态（NED）达45个月，自三线治疗开始的PFS达61个月，自2012年肾切除术起的总生存期（OS）已达14年。三线治疗期间仅出现1级血小板减少。本病例提示，对于TKI治疗失败、未接受过免疫治疗的复发性ccRCC，特瑞普利单抗联合阿昔替尼有望带来持续深度缓解，为这类患者的后线治疗提供了新的思路。
性别：男
年龄：52岁
现病史：
初诊及左肾根治性切除术：2012年2月，患者因左肾占位就诊，上腹部可触及约8 cm质硬肿块。全麻下行根治性左肾切除术，术后病理确诊为左肾ccRCC，组织学分级G2，肿瘤大小8 cm×5 cm，输尿管切缘阴性，分期pT2N0M0（AJCC第7版，II期）。术后接受皮下干扰素治疗6个月，之后规律随访。
首次复发与一线索拉非尼治疗：2019年1月，术后83个月患者复查发现双肺多发结节、纵隔淋巴结肿大及左肾窝软组织结节。PET/CT示术区不规则软组织影与邻近胰尾粘连，考虑局部复发、胰尾受累可能，并提示肺转移可能。结合影像学表现，临床诊断为局部复发ccRCC伴肺、纵隔淋巴结转移，分期为rT1N1M1（AJCC第8版，IV期）。
一线治疗予口服索拉非尼0.4 g每日2次。2019年4月复查示双肺结节较前明显缩小；2019年7月复查示右肺下叶结节增大，评估为影像学疾病进展（PD），一线PFS（PFS1）为5个月。
二线阿昔替尼治疗后进展
2019年7月起，二线予口服阿昔替尼5 mg每日2次，治疗15个月后（2020年10月），影像学复查提示PD。患者既往未接受过免疫治疗，评估后拟行三线治疗。
既往史及家族史：否认高血压、糖尿病、职业病史及遗传性疾病史。
影像学检查：2020年10月，增强腹部CT示左肾区不规则不均匀强化软组织肿块，约65 mm×40 mm，腹膜后见强化结节；胸部CT示心膈角结节、纵隔淋巴结肿大及肺结节。
病理学检查：建议行穿刺活检以确认复发，但患者拒绝，故无复发时组织病理学证据。
免疫组化结果：2012年术后标本示：CA IX（膜+）、CD10（膜+）、PAX-8（+）、EMA/CK（+）、CK7（-）、PD-L1（-）、P53/P21/C-erbB-2（-），Ki-67阳性率<1%，nm23（++）（图1）。复发时未行活检，因此无复发病灶的免疫组化结果。
图1. 2012年患者术后病理结果
诊断：复发性ccRCC（rT1N1M1，IV期）。
患者二线阿昔替尼治疗15个月后出现疾病进展，且既往未接受过免疫治疗。基于免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的协同机制，经充分知情同意后，选择特瑞普利单抗联合阿昔替尼三线治疗方案。给药方案为：特瑞普利单抗240 mg静脉输注，每3周1次；阿昔替尼5 mg口服，每日2次，共治疗1年（2020年10月至2021年9月）。
治疗3个月后：病灶明显缩小，疗效评价为PR
三线治疗3个月后，2021年2月增强CT复查示左肾区软组织肿块体积显著减小，心膈角结节明显缩小，纵隔淋巴结及右肺上叶肺结节缩小。根据RECIST 1.1标准，疗效评价为PR。
治疗满1年：病灶进一步缩小，因经济原因停药
2021年9月，三线治疗满1年，增强CT示左肾病灶明显缩小，腹膜后病灶微小、无明显变化，胸部CT示心膈角、纵隔淋巴结及右肺未见异常。患者因经济原因停药，转为定期随访。
停药约5个月后：达影像学CR
2022年2月（停药约5个月，距三线治疗开始16个月），腹部增强CT示左肾术后改变，术区未见软组织病灶，腹膜后仅见数个小淋巴结（短径<1 cm），无中央坏死、不均匀或环形强化、边界不清等恶性征象，影像学评估为CR。
停药后随访：持续NED 45个月，OS达14年
停药后，2022年9月腹部CT示左肾术区无软组织病灶；2025年11月全面复查CT仍未见影像学疾病证据；2026年3月完成最近一次常规随访。
自2022年2月达到CR起，持续NED状态达45个月；自2020年10月三线治疗开始起，PFS3已达61个月；自2012年2月肾切除术起，OS达14年。三线治疗期间肿瘤标志物CA125、CA242、SCC均维持在正常参考范围内。安全性方面，三线治疗期间仅出现1级血小板减少。
图2. 三线特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗前后的CT影像
A–D：2020年10月，三线治疗前。A. 左肾区不规则软组织肿块，约65 mm × 40 mm，腹膜后可见强化结节；B. 心膈角结节；C. 纵隔淋巴结肿大；D. 肺结节。E–H：2021年2月，E. 左肾区软组织肿块明显缩小；F. 心膈角结节明显缩小；G. 纵隔淋巴结缩小；H. 右肺上叶结节缩小。I–L：2021年9月，I. 左肾病灶明显缩小；J. 心膈角无异常；K. 纵隔淋巴结无异常；L. 右肺无异常。M–P：2025年11月，未见影像学疾病证据。
本例患者两线TKI治疗失败后，接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼三线治疗，仅用药1年，停药后病灶继续退缩至影像学CR，并持续NED达45个月，OS已达14年，三线治疗期间仅出现1级血小板减少。
从治疗路径看，晚期ccRCC一线已进入免疫联合抗血管生成时代，NCCN、EAU及CSCO等指南均推荐靶免联合方案作为标准治疗。然而，对于TKI治疗失败后、免疫初治的患者，三线选择尤为有限。RENOTORCH研究是我国首个晚期肾癌免靶联合治疗的Ⅲ期随机对照研究，证实特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗中高危肾癌，较舒尼替尼显著延长PFS（18.0个月 vs. 9.8个月，HR=0.65，P=0.0028），OS亦显示获益（HR=0.61，P=0.0186）[2]。该方案已于2024年4月在国内获批用于中高危晚期肾癌的一线治疗，被2026版CSCO肾癌指南列为Ⅰ级推荐（1A类证据），并已纳入国家医保目录。在后线治疗中，2项回顾性研究也提示，阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于经治晚期肾癌同样有效[3,4]。本例的深度、持久缓解与这些研究相互印证，进一步丰富了该方案后线应用的真实世界证据。
本例术后标本PD-L1表达阴性，且两线TKI均已耐药，为何仍能获得深度、持久的缓解？作者认为可能与三方面因素有关。一是靶免协同：VEGF通路阻断可减弱肿瘤微环境中的免疫抑制、促进T细胞浸润，PD-1抑制剂则可通过改善血管功能、诱导免疫重编程促进血管正常化，二者相互增效。二是TKI耐药后的免疫微环境改变：ccRCC对VEGFR-TKI耐药后，PD-L1表达上调。体外研究也显示，TKI治疗后再给予抗PD-1治疗，可恢复T细胞功能、增强对肿瘤细胞的杀伤。本例正是在两线TKI耐药后加用了特瑞普利单抗。三是术后干扰素辅助治疗：干扰素可通过STAT1轴调控PD-L1表达，可能为后续特瑞普利单抗治疗创造了更有利的免疫微环境，但其实际贡献仍需验证。这也提示，PD-L1并非免疫联合治疗疗效的唯一决定因素。
研究团队认为，本例患者获得14年长期生存是多种因素共同作用的结果，包括规范的根治性手术、术后辅助治疗、复发后持续的系统治疗以及良好的随访依从性。其中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼三线治疗带来了停药后仍持续的深度缓解。对于TKI治疗失败、未接受过免疫治疗的复发性ccRCC，该方案有望成为三线治疗选择，其临床价值值得在更大样本的前瞻性研究中进一步验证。
参考文献：
1. Yang Y, Lang J, Xiong Z. Case report: no radiographic evidence of disease for 45 months in a patient with recurrent clear cell renal cell carcinoma treated with third-line combination therapy utilizing toripalimab and axitinib. Front Immunol. 2026;17:1885805. doi: 10.3389/fimmu.2026.1885805
2. Yan XQ, Ye MJ, Zou Q, et al. Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: RENOTORCH, a randomized, open-label, phase III study. Ann Oncol. 2024;35:190-199. doi: 10.1016/j.annonc.2023.09.3108
3. Zhou L, Xu HY, Yan XQ, et al. Preliminary effects of toripalimab combined with axitinib in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2022;102:136-140. doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20210527-01225
4. Huang J, Shi G, Wang Y, et al. Second-line treatment with axitinib plus toripalimab in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective multicenter study. Future Oncol. 2022;18:1461-1471. doi: 10.2217/fon-2021-1267
声 明
君实医学发布资料旨在满足医疗卫生专业人士的医学信息需求，仅作为医学和科研参考，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。君实生物不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本品。诊疗信息请咨询专业医生。
点击“阅读原文”，查看发表文章原文
收藏
登录后参与评论
暂无评论