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一期“益”会 | 生存获益已超9个月，让罕见被看见——特瑞普利单抗联合疗法打通TLFRCC患者治疗孤岛

君实医学君实医学
2024/12/04
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184
非小细胞肺癌 依托泊苷 黑色素瘤 上海君实生物医药科技股份有限公司 阿昔替尼


导 语 

甲状腺样滤泡性肾细胞癌（TLFRCC）是一种罕见的肾细胞癌亚型，具有独特的组织形态学、免疫表型和临床特征。TLFRCC表现出与甲状腺组织类似的独特的滤泡状形态，免疫组织化学分析通常显示为PAX8、波形蛋白和上皮细胞膜抗原（EMA）呈阳性表达，而甲状腺特异性标志物甲状腺球蛋白（TG）和甲状腺转录因子1（TTF1）均为阴性。此外，临床评估中明显没有任何并发甲状腺病变。既往研究表明，TLFRCC是一种惰性、生长缓慢、很少发生转移的恶性肿瘤，手术是主要的治疗方法。近期，武汉大学人民医院肿瘤中心张一桥、蒋振旻教授团队报告了1例伴ATM和POLE突变、有显著骨化和广泛转移的TLFRCC患者（迄今为止报道的全球第3例TLFRCC远处转移病例），经全面基因检测和分析后，接受放疗、抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合帕唑帕尼治疗，实现了已超9个月的生存获益，是目前已报告病例中最有效的治疗选择之一。其完整报告发表于《肿瘤学前沿》（Frontiers in Oncology）[1]，提示了特瑞普利单抗联合疗法在转移性TLFRCC中崭新的治疗潜力。





案例介绍



一、患者情况

  • 性别：男性

  • 年龄：55岁

  • 既往史：无特殊

  • 现病史：2020年7月25日，患者因“无痛性肉眼血尿3个月”首次入院于武汉紫荆医院，在全麻下行“腹腔镜右肾癌根治性切除术”（图1），术后病理诊断为TLFRCC（4.2×4.0×3.5 cm）。该诊断最初由武汉亚洲心脏病医院提出，并经我院病理科全体会诊证实（2023年7月5日，图2）。术后，患者每隔1个月接受1次舒尼替尼靶向治疗，不定期进行随访复查。2023年6月28日，患者因“右下腹痛”入院寻求进一步诊治。

【影像学资料】

图1 初次诊断时患者的影像学表现[（A、B）一组微小的肺结节，考虑可能为肺内转移；（C、D）CT和MRI成像；（E、F）右肾下极见一4.2x4.0x3.5cm的肿块，侵犯肾盂]

【病理学资料】

图2 肿瘤标本的组织病理学特征与TLFRCC一致 [组织学检查（苏木精-伊红染色）证实，肿瘤中心存在纤维化，伴有透明变性和局部骨化；免疫组织化学（IHC）分析显示TLFRCC特征表现，即PAX8和波形蛋白阳性表达，而TG和TTF-1为阴性]


二、检查与疾病诊断

  • 查体：右侧盆壁发现一个推移完全不动的肿块，大小为5.0×3.5×1.0cm，硬度如骨。

  • 影像学检查：CT及MRI检查发现腹部复发，并有双肺转移（图3）。

  • 病理学分析：考虑到该恶性肿瘤生长缓慢、Ki-67指数低、极少发生转移等特点，对右侧盆壁肿块进行穿刺活检，确诊为转移性TLFRCC（图4）。此外，PD-L1为阴性（表1；图4）。

【影像学资料】

图3 复发转移，并伴有肺转移性结节增生[（A、B）肺内可见多个大小不一结节，靠近肺门的右肺中叶有一明显结节，横断面尺寸约为3.7×4.1cm；（C、D）右腹壁和腰大肌旁出现各种不规则肿块]

【免疫组化资料】

表1 手术和穿刺组织的免疫组化结果

【病理学资料】

图4 盆壁肿块经皮穿刺活检病理学结果 [PAX8阳性，TG、TTF-1阴性，Ki67增殖指数低，约为5%，PD-L1阴性]

疾病诊断： 转移性TLFRCC，腹腔镜右肾癌根治性切除术后复发转移


三、治疗经过

全面基因检测，确定突变基因

  • 采用NGS高通量基因检测技术进行测序，检测范围包括插入、缺失、点突变、融合、拷贝数变异（CNV）和其他基因变异。结果检测出6个基因变异，其中3个具有潜在有益的药物。通过PCR进行微卫星不稳定性（MSI）检测，结果为微卫星稳定（MSS）。在美国加利福尼亚州希望之城国家医疗中心临床分子诊断实验室进行相应基因检测，结果发现ATM、POLE、TERT和ERBB2突变。


精准治疗：腹部放疗联合特瑞普利单抗和帕唑帕尼

  • 治疗方案：患者接受腹部放疗（55 Gy/25次）、帕唑帕尼（口服，800 mg/天）和特瑞普利单抗（240 mg，iv）治疗。

  • 经过几次放疗后，患者疼痛消失。接受联合治疗2个月后，影像学检查显示患者腹部和肺部肿块均缩小。

  • 由于患者个人原因，每隔约3个月才进行不定期的特瑞普利单抗治疗，肺部病灶进展，但腹部肿块在8个月后仍在缩小（图5）。

  • 截至该病例报告撰写时，患者生存已超过9个月，后续将继续随访。

【影像学资料】

图5 患者治疗前、治疗2个月和8个月后的影像学（CT和MRI）变化


四、治疗回顾





案例总结





TLFRCC在《世界卫生组织（WHO）2022年泌尿及男性生殖系统肿瘤分类》（第5版）中归为“其他肾肿瘤”类别，极具罕见性。TLFRCC主要见于女性，发病年龄范围广泛（10~83岁）。既往报告显示，TLFRCC进展缓慢，多数患者无明显临床症状，多由体检时偶然发现。此外，研究显示，以广泛肉瘤分化为特征的TLFRCC病例具有侵袭性临床行为。

本研究整合了最新指南建议和研究成果，利用NGS高通量基因检测技术进行测序，检测范围包括插入、缺失、点突变、融合、CNV等多种基因变异，共检出6种基因变异，其中3种对治疗药物有潜在反应（表2）。ATM基因位于11号染色体上，是一种肿瘤生长抑制因子，ATM基因缺失或变异已在乳腺癌、肺癌和各种淋巴造血肿瘤中被识别；而携带POLE突变的实体瘤患者可能会在包括PD-1/PDL1抑制剂的治疗干预中获得潜在获益，由此，研究团队为患者量身定制精准治疗方案，使用腹部放疗联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗以及针对ATM的帕唑帕尼治疗方案。

表2 已知或具有潜在意义的肿瘤分子检测结果

本病例进一步阐明了TLFRCC的潜在侵袭性和转移性，同时详细介绍了用于治疗转移性TLFRCC的开创性系统疗法。截至目前，患者体重增加，健康状态良好，至少已生存超9个月。若患者接受标准治疗方案的特瑞普利单抗和持续帕唑帕尼治疗，无进展生存期（PFS）可能会更长。此外，腹部转移病灶的消退超过了肺转移病灶，提示放疗是有效的。

总而言之，本病例报道为TLFRCC治疗提供了一个新的视角，证实特瑞普利单抗联合方案为该类患者带来了喜人的生存获益，未来应进一步研究以解码TLFRCC的复杂特性，深入探索疗法并排兵布阵，从而为患者撑起一片晴空。


参考文献：
  1. Lei JJ, Rao J, Feng HY, et al. Case report: Innovative treatment for one metastatic thyroid-like follicular carcinoma of the kidney with ATM and POLE mutations. Front Oncol. 2024 Jun 12;14:1352865.

 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）  

特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗。2024年10月，特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦等国家和地区获得批准上市。此外，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。


声明

君实医学发布资料旨在满足医疗卫生专业人士的医学信息需求，仅作为医学和科研参考，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。君实生物不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本品。诊疗信息请咨询专业医生。


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