【速递】默沙东发布HIF-2α抑制剂两项Ⅲ期肾细胞癌研究关键结果

九洲药业

2025/11/07

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2025 年 10 月 28 日，默沙东宣布了两项关于贝组替凡（Welireg）的 Ⅲ 期肾细胞癌研究关键结果，在肾细胞癌治疗领域引发广泛关注。这两项研究聚焦不同阶段的肾细胞癌患者，为该疾病的治疗策略带来了新的思路与方向。

Jiuzhou News

在 LITESPARK-011试验（晚期肾细胞癌）中，研究团队评估了双重口服疗法 Welireg（贝组替凡）联合仑伐替尼用于治疗既往接受抗 PD-1/L1 疗法后疾病进展的晚期肾细胞癌患者的疗效。该试验取得了重要突破，达到了无进展生存期（PFS）的主要终点之一，与对照药物相比，贝组替凡联合仑伐替尼在 PFS 方面表现出统计学显著且具有临床意义的改善，为晚期肾细胞癌患者提供了新的治疗选择。在另一主要终点总生存期（OS）方面虽观察到了改善趋势，但在此次中期分析时，该结果未达到统计学显著性，后续将依据临床试验方案继续对 OS 进行检验。

关于肾细胞癌（RCC）

1. 发病率

全球概况：肾细胞癌占全球所有恶性肿瘤的2%～3%，在泌尿系统肿瘤中仅次于膀胱癌，发病率居第三位。2020年全球年龄标准化发病率（ASIR）为男性6.1/10万、女性3.2/10万，死亡率（ASMR）为男性4.6/10万、女性1.8/10万。发达国家发病率显著高于发展中国家，例如捷克男性发病率高达20.0/10万。

中国情况：中国肾癌发病率呈逐年上升趋势，2015年预期发病率为6.68/10万（男性4.32/10万，女性2.36/10万），死亡率2.34/10万。2009—2014年发病率年均增长约7.89%，农村地区增速更快（9.15%）。

2. 全球患病人数

2020年全球新发肾癌病例约43.1万例，死亡约17.9万例。预计到2040年，年死亡人数将超过30万。

3. 主要治疗方法

手术治疗：局限性肾癌的首选治疗方式，包括根治性肾切除术或保留肾单位的部分切除术，5年生存率可达92.5%。

靶向治疗：针对血管内皮生长因子（VEGF）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的药物是主流，如：

VEGF抑制剂：舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、卡博替尼。

mTOR抑制剂：依维莫司、替西罗莫司。

免疫治疗：

免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）。

联合疗法：卡博替尼联合纳武利尤单抗（CheckMate-9ER试验显示显著延长生存期）。

其他治疗：

细胞因子治疗：干扰素－α（IFN-α）和白介素-2（IL-2）曾用于晚期患者，但因副作用大且疗效有限，现多被靶向药物替代。

放疗与化疗：化疗有效率仅4%～5%，放疗主要用于转移灶的姑息治疗

关于贝组替凡

1. 药物机制

贝组替凡（Belzutifan）是一种口服、强效且选择性的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，其核心作用机制围绕对HIF-2α信号通路的调控：

（1）靶向HIF-2α的异常积累

VHL基因突变关联：在VHL病或透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，VHL基因突变导致HIF-2α无法被正常降解，从而在细胞核内异常积累阻断二聚体形成：贝组替凡通过结合HIF-2α的PAS-B结构域，阻止其与HIF-1β形成异二聚体，进而抑制下游基因的转录激活。

（2）调控下游致癌通路

抑制促癌基因表达：HIF-2α的异常激活会驱动血管生成（如VEGF）、细胞增殖（如cyclin D1）和糖代谢相关基因的表达。贝组替凡通过抑制HIF-2α，显著降低这些基因的转录水平。

抗肿瘤效应：在肾细胞癌小鼠模型中，贝组替凡显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制，并降低促红细胞生成素（EPO）等生物标志物水平。

（3）联合治疗潜力

协同免疫检查点抑制剂：在辅助治疗（如LITESPARK-022试验）中，贝组替凡联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）可增强抗肿瘤免疫应答。

协同抗血管生成药物：与仑伐替尼（VEGF受体抑制剂）联用，通过双重抑制血管生成和缺氧信号通路，延长晚期肾癌患者的无进展生存期（PFS）。

2. 分子结构

贝组替凡的分子结构设计优化了其对HIF-2α的选择性和药代动力学特性：

（1）小分子抑制剂特性

化学类别：属于口服小分子化合物，研发代号PT2977，分子量为406.4 g/mol。

结构优化：作为第二代HIF-2α抑制剂，其结构通过改造增强了与HIF-2α PAS-B结构域的结合亲和力，IC50为9 nM，较第一代药物显著提升效力和稳定性。

（2）特异性结合机制

结合位点：通过氢键和疏水相互作用，特异性结合HIF-2α的PAS-B结构域，阻断其与HIF-1β的结合界面。

选择性优势：对HIF-2α的选择性高于HIF-1α（后者在正常生理性缺氧中起主要作用），从而减少脱靶毒性。

3. 关键研究支持

临床前数据：在ccRCC异种移植模型中，贝组替凡单药治疗显著抑制肿瘤生长，并下调cyclin D1和VEGF等靶基因表达。

临床验证：Ⅲ期LITESPARK-005试验显示，贝组替凡单药对比依维莫司，总缓解率（ORR）显著提高（22.7% vs. 3.5%）。

基于以上数据，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经正式批准了默沙东（MSD）公司申报的5.1类新药贝组替凡片（通用名暂译，英文原名为belzutifan）的上市申请。这款药物在治疗VHL（Von Hippel-Lindau）疾病相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）方面展现出了显著的疗效。

结语

贝组替凡的Ⅲ期研究数据为肾细胞癌的治疗带来了新的曙光。数据显示HIF-2α抑制剂联合免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）或抗血管生成药物（仑伐替尼）展现协同效应。同时，为PD-1/L1耐药患者提供新选择，并探索术后辅助治疗新方案。后续还需要继续关注贝组替凡OS数据的成熟度（长期生存获益）以及安全性数据披露，这也将影响最终临床价值评估。

参考文献

[1] NMPA官网

[2] 默沙东官网

[3]Global incidence and mortality of renal cell carcinoma in 2020.

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