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肺癌“双免疗法”潜力显现！Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗经治晚期肺癌研究结果入选JSMO大会口头报告

君实医学君实医学
2025/03/06
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195
肺癌 非小细胞肺癌 小细胞肺癌 特瑞普利单抗 重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液

2025 JSMO

2025年3月6日，2025年日本肿瘤内科学会（JSMO）大会——会议主席精选摘要（Presidential Session）肺癌专场会议上口头报告了君实生物抗BTLA单抗tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于经治晚期肺癌的一项I/II期研究最新数据，获得国际学者的广泛认可和讨论。报告显示，tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），显示出具有潜力的抗肿瘤活性且安全性可接受。该研究由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展。








关键亮点内容：

  • NSCLC队列：“tifcemalimab+特瑞普利单抗”用于经治晚期NSCLC患者，疾病控制率（DCR）达47.8%，中位总生存期（OS）达18.9个月。

  • SCLC队列：“tifcemalimab+特瑞普利单抗”治疗ES-SCLC患者的客观缓解率（ORR）为35.0%，DCR达55.0%，中位OS为12.3个月；尤其对于免疫疗法（IO）初治患者，该联合疗法展现出更优的临床获益。

  • 无论HVEM和PD-L1 表达情况如何（阴性或阳性），均观察到临床获益。

  • 该联合疗法的安全性可管理，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率为35.8%。


研究背景



BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）是一种表达在B淋巴细胞、T淋巴细胞和树突状细胞亚群上的抑制性受体。临床前研究证明，在外周血单个核细胞（PBMCs）中，阻断BTLA可促进肿瘤特异性T细胞反应，并与PD-1阻断产生协同作用。Tifcemalimab（JS004/TAB004）是君实生物自主研发的重组人源化IgG4单克隆抗体，通过结合BTLA，阻断HVEM（疱疹病毒入侵介质）-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路。

该项I/II期研究旨在经治晚期肺癌患者中评估抗BTLA单抗（tifcemalimab）联合抗PD-1单抗（特瑞普利单抗）的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。此前，该联合疗法用于ES-SCLC的数据曾入选2024年WCLC大会（点击查看相关报道）、2023年ASCO大会（点击查看相关报道），引发广泛关注。此次大会，报告了该研究最新数据。


研究设计



该研究是一项多中心、两队列的I/II期临床研究（NCT05000684），其中队列1纳入既往标准治疗失败的转移或复发性NSCLC患者（既往接受过一种PD-1/PD-L1抑制剂治疗），队列2纳入标准治疗失败的ES-SCLC患者，分别接受tifcemalimab（200mg，iv，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点包括安全性和研究者根据RECIST v1.1标准评估的ORR，次要终点包括DCR、缓解持续时间（DoR）、PFS和OS。


研究结果



截至2024年8月5日，研究共入组67例患者（NSCLC队列24例，SCLC队列43例）。中位年龄为60.0（范围：38-78）岁，男性占比74.6%（50例），47.8%（32例）患者既往接受了≥2线系统治疗，52.2%（35例）的患者既往接受过免疫治疗。



NSCLC队列

  • 23例疗效可评估患者，DCR为47.8%（95% CI, 26.8-69.4）。中位随访16.8个月，中位OS达18.9个月（95% CI, 9.0-23.3）（图1）。

图1. NSCLC队列的抗肿瘤活性（图左）和OS生存曲线（图右）


SCLC队列

  • 40例疗效可评估患者，ORR为35.0%（95% CI, 20.6-51.7），DCR为55.0%（95% CI, 38.5%-70.7%）。对于IO初治患者，ORR和DCR更优，分别为48.0%（95% CI, 27.8-68.7）和64.0%（95% CI, 42.5-82.0）。

图2. SCLC队列的抗肿瘤活性

  • 中位随访11.1个月，中位PFS为2.8个月（95% CI, 1.4-4.4），中位OS为12.3个月（95% CI, 7.8-15.7）（图3）。

图3. SCLC队列的PFS和OS生存曲线

生物标志物分析
NSCLC队列和SCLC队列的HVEM免疫细胞阳性率分别为41%（7/17）和27%（7/26）。分析发现，与HVEM阴性患者相比，HVEM阳性患者的ORR更高（NSCLC：14.3% vs. 0%；SCLC：57.1% vs. 47.1%）。进一步的PFS和OS相关性分析显示改善无显著差异。同时，研究者分析了NSCLC队列的PD-L1表达情况，结果显示，虽然在PD-L1阳性患者中观察到更高的ORR（9.1% vs. 0%）、更长的PFS和OS趋势，但差异无统计学意义。（图4）

图4. HVEM表达阳性或阴性患者的PFS和OS以及NSCLC队列PD-L1表达阳性或阴性患者的PFS和OS

安全性
61例（91%）患者发生了TEAE，其中最常见（≥15%）的TEAE包括贫血、低钠血症、淋巴细胞计数减少、丙氨酸转氨酶升高、COVID-19、高血糖、甲状腺功能减退、体重下降、血肌酸磷酸激酶升高；≥3级TEAE发生率为35.8%。4例（6%）患者发生了因TEAE导致的停药。25例（37.3%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），其中5例（7.5%）患者发生了≥3级irAE（表1）。

表2. 安全性数据


综上，该项I/II期研究结果支持tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于经治晚期肺癌患者的潜在治疗选择，值得进一步开展大规模III期临床研究进行评估。

值得一提的是，作为tifcemalimab首个全球多中心III期研究，也是BTLA靶点药物全球首个确证性研究——tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于局限期SCLC的全球多中心III期临床研究（JUSTAR-001研究）已于2023年11月启动，目前研究进展顺利，正在入组中（点击查看详情）。


 关于Tifcemalimab 

Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。目前，tifcemalimab已获准进入III期临床研究阶段，另有多项联合特瑞普利单抗的Ib/II临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。


Tifcemalimab所针对的BTLA靶点于2003年发现，为CD28受体家族成员1。它具有单个IgSF V细胞外域，其序列与其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。


BTLA在T和B淋巴细胞以及树突状细胞亚群上表达。BTLA与其配体HVEM（Herpes virus entry mediator，疱疹病毒侵入介质）的相互作用于2005年被发现，HVEM是在造血系统中广泛表达的TNF受体，被确定为BTLA的配体2。


BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，其蛋白结构类似于跨膜受体CTLA-4和PD-1。在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤2。


Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。


【参考文献】

  1. Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.

  2. Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.


关于特瑞普利单抗注射液（拓益®，LOQTORZI®）

特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚等国家和地区获得批准上市。特瑞普利单抗的上市申请正在全球多个国家接受审评，其中包括新加坡卫生科学局（HSA）。


声明

君实医学发布资料旨在满足医疗卫生专业人士的医学信息需求，仅作为医学和科研参考，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。君实生物不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本品。诊疗信息请咨询专业医生。


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