鲲石生物尹秀山：解码“暗知识”，勇闯“无人区”，探索巨噬细胞的无限可能

“对于生物医药来说，深耕一个领域至少7年甚至10年以上是必要的。”尹秀山博士的话语中折射出对基础研究的敬畏和坚定信念。从军事医学科学院到欧洲分子生物学实验室（EMBL）、科隆大学医学院、马克思-德尔布吕克分子医学中心（MDC）及瑞典卡罗林斯卡医学院（KI）等欧洲顶级研究机构，他二十年的学术足迹最终汇聚于一个目标：驯服巨噬细胞—这种兼具免疫防御、组织修复双重功能的“多面手”，但因困难重重长期难以成药。

巨噬细胞作为一种异质性和多功能的免疫细胞，在机体的免疫防御、炎症调节、组织修复等方面发挥着关键作用，是治疗癌症和自免疾病的重要基底细胞。然而，其表型和功能易受微环境的影响，成药性一直没有突破。CAR技术是最近十几年肿瘤靶向治疗的捷径之一，通过给免疫细胞装载上CAR，使其能够精准靶向并杀伤肿瘤细胞，是非常具有希望的抗肿瘤前沿技术。在此背景下，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）应运而生。

尹秀山博士及其团队正是抓住了这一关键细胞类型，致力于开发基于巨噬细胞的创新疗法，但基础研究的过程并非一帆风顺。尹秀山博士回忆道：“在最初的研究阶段，我们面临的最大挑战是如何让巨噬细胞‘听话’，如何让巨噬细胞更容易被改造、如何让改造后的巨噬细胞更高效地杀伤肿瘤。”团队突破性开发出巨噬细胞特异性病毒改造技术，将腺病毒以及慢病毒感染效率提升至90%以上。

采访中尹秀山博士告诉我们，“一个实验室最大的财富其实是‘暗知识’的积累，对于学术界的实验室来说，‘暗知识’就像无法发表的文章，但是做了之后发现这条路不通，那些放到抽屉里永远不可能见天日的知识才是一个优秀实验室最大的倚仗，是通往成功的密钥” 。

而现在，鲲石生物积累的“暗知识”正加速他们在基因编辑、细胞编程与靶向递送技术上实现了多项突破。公司依托全球独家的CAR-M技术平台体系，在细胞治疗领域取得系列突破性进展。其自主研发的CAR-M制备技术规范及类器官评估体系已分别发表于Cell出版社旗下《STAR Protocol》和 Nature旗下的《Communications Biology》，为研究人员提供了一套完整的CAR-M制备指南与研究方案。在实体瘤治疗方向，公司实现多癌种研究突破：针对胰腺癌开发的c-MET靶向CAR-M疗法相关成果发表于肿瘤学顶刊《Molecular Cancer》；肝癌领域创新性构建的GPC3靶向CAR-Ms治疗策略获《Biochemistry and Biophysics Reports》刊载，为肝癌基础研究与临床转化提供新范式。此外，公司前瞻性布局的前列腺癌治疗研究在预印平台bioRxiv发表重要成果，通过构建PSMA特异性CAR-M细胞，在临床前实验中展现出显著抗肿瘤活性与良好安全性特征，相关论文"PSMA-specific CAR-engineered macrophages for therapy of prostate cancer"系统论证了该疗法从机制到应用的转化潜力。同时，鲲石也未停止探索的脚步，通过对慢病毒载体的改造，显著提高CAR-M的感染效率30倍，该成果发布于《Heliyon》。这些发表于国际知名期刊的系列成果，不仅验证了CAR-M技术平台的创新性与普适性，更为后续开展临床试验奠定了扎实的科研基础。

基础研究的深度布局，使鲲石生物在全球CAR-M领域筑起技术护城河，目前已申请专利共52项，其中发明专利34项，3 项获得授权，申请实用新型专利18项，18项获得授权。

从基础研究到技术转化，是生物医药创新过程中最为关键也最为艰难的一步。鲲石生物作为国内第一家专注于巨噬细胞药物治疗实体瘤的公司，在走进CAR-M产业化“无人区”这一阶段展现出了非凡的创造力和执行力。

“巨噬细胞是从1882年被发现，到现在100多年过去了，产业化一直很难。做科研和做产业是完全不同的两个维度。”尹秀山博士深有感触地说，“做科研追求的是在某个点的极致突破，而做产业则需要面面俱到，确保整个流程的闭环。”为了实现从实验室到产业化的跨越，鲲石生物将基础研究成果快速转化为临床应用，构建了“研发-生产-临床”的完整产业链。

鲲石生物以基因编辑、细胞编程和靶向递送技术为驱动，目前完成了苏州、德国柏林的多体布局，开创性地打造了以巨噬细胞为核心的闭环产业链。在BioBAY落地符合GMP标准的洁净度实验室规格（B+A）要求的制备室，与全球多家机构进行多中心合作推进9条CAR-M细胞药物管线，管线包括HER2阳性实体瘤，胰腺癌，肺癌，肝癌等。

“我们在BioBAY的发展非常顺利，包括园区支持我们拿到了园区领军、国家级的揭榜挂帅项目。园区内的产业链上下游企业也为鲲石生物提供了丰富的合作资源。以及产业上的资源对接，去年我们与北京协和医院赵玉沛院士团队合作推进我们的第二条管线，是c-MET靶点胰腺癌管线。”尹秀山博士告诉我们，目前他们已通过北京协和医院伦理审批以及北京市卫健委备案，国家卫健委备案流程有序进行，计划今年6月份启动首例患者入组。

为加速产业化，鲲石生物通过多轮融资推进公司多款产品的临床试验和商业化进程。尹秀山博士和我们分享，鲲石与近300家投资机构进行了沟通，每次谈话结束后，鲲石都会做一个备忘录，这本小册子也是鲲石的一个“暗知识”，尹秀山博士认真地说道，“团队从中学到了大量的市场反馈和行业知识，有一天我们会把这本小册子的问题全部回答完，到那天鲲石就是一个伟大的公司。”

站在新的起点上，鲲石生物有着更为宏大的愿景，成为巨噬细胞治疗领域的全球引领者，为实体瘤病患者提供有效的解决方案。而这一愿景下，鲲石生物选择的方式却是“待在舒适圈”。

尹秀山博士最近的体会是，“鲲石找准了自己的舒适圈，并在舒适圈内深耕，然后不停地深挖一层，再把这一层快速变成自己的舒适圈。”在创业初期，尹秀山博士和团队首先找准了自己在巨噬细胞研究领域的舒适圈，即他们长期积累的研究经验和专业知识，他们深知自己的优势，由此切入，开发基于巨噬细胞的创新疗法。

在舒适圈内，鲲石通过反复摸索和实践，成功开发出具有高效靶向性和安全性的巨噬细胞药物平台，为后续的技术转化和临床试验奠定了坚实的基础。随着研究的深入和技术的成熟，他们逐步扩大自己的舒适圈，从最初的实体瘤到慢性疾病，不断挑战自己的极限和边界。同时，鲲石也积极与国内外科研机构和医疗机构合作，共同推动生物医药产业的发展和创新。

鲲石生物的舒适圈就像是企业有着自己的“井冈山”，然后再慢慢地把井冈山根据地变大。“这是鲲石正在坚持的，我们觉得这样是正确的，因为我们这样得到正反馈了。”尹秀山博士说道。