从临床评价角度谈疫苗的安全性问题（二）

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2005-08-01

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审评五部审评十室杨焕审评管理与协调部杨志敏

近期为满足我国在疫苗方面的临床研究数量不断增加地需要，与之相应的疫苗临床研究指导原则《疫苗临床试验技术指导原则》在去年底发布，《预防用生物制品临床试验技术审评一般原则》正在我们药审中心网站（
总体来讲，疫苗的临床研究技术要求应与治疗性药物技术要求总体基本一致，必须遵循GCP的原则，但同时还存在相当程度的特殊性。首先，疫苗本质上是一类特殊的药品，其适用人群通常是健康个体，其中多数疫苗用于健康儿童，因此，在其研究过程中，对安全性的考虑尤为重要，从临床评价的角度，对于疫苗安全性方面的要求应高于一般治疗性药物。
一、不良反应的分类
综合国内外有关资料，预防接种的不良反应分类有多种，例举如下：
一）按反应发生的性质分类：
1）一般反应：局部反应；全身反应；2）加重反应；3）异常反应：非特异性反应；精神性反应（晕针，休克，癔症发作等）；生物学特异反应（卡介苗并发症，脊髓灰质炎疫苗服苗相关病例等）；变态反应（皮疹，过敏性休克，血管神经性水肿，血清病，过敏性紫癜，变态反应性脑炎等）；免疫缺乏所致反应（卡介苗播散症，脊灰服苗病例等）；合并症。
二）按反应发生的临床表现分类：
局部反应；全身反应；皮肤反应；肾病反应；神经系统并发症（痉挛，休克，脑电图失常，脑并发症等）；关节并发症（一过性关节炎）；淋巴并发症：致畸并发症（风疹疫苗）；骨骼系统并发症（卡介苗骨炎）；血液系统并发症（过敏性紫癜）。
三）按特异性或非特异性分类：
1）非特异性反应：发热；炎症（浆液性，出血性，化脓性）；结缔组织增生（硬结，肉芽组织增生）；无菌化脓；晕针；精神性反应。2）特异性反应：生物学特异反应（毒素，毒性反应，活菌或活病毒感染）；免疫学特异反应（变态反应，自身免疫病，免疫缺陷）。
四）按反应发生的原因分类：
1）疫苗诱导的反应：轻微和常见的反应（发热、出疹、淋巴结炎、局部红肿、疼痛、触痛、硬结）；严重和罕见的不良反应（化脓性淋巴炎、休克、虚脱、骨炎、脑炎等）；2）实施过程中的反应（感染性死亡、脓肿、严重的局部坏死、药物代替稀释液）；3）疫苗诱发的反应（癫痫、抽搐）。
既往和目前国内多采用按反应发生的性质划分，认为实用性较强，在疫苗过去多年的临床试验中发挥了重要的作用。但回顾现有国内外疫苗的临床使用情况，疫苗并不仅仅引起过敏、局部疼痛或发热等使用人群可以接受的不良反应。
由于国内在过去的几十年间，疫苗的开发一直以仿制和跟随国外已上市或在研产品为主，大部分疫苗的临床研究也更多的是一种“仿制”思路。而对于国内外日益涌现的创新性疫苗而言，这种思维方式在一定程度上有待改进和提高。
二、不良反应的观察
安全性评价的目的是了解新疫苗有无一般的和严重的不良反应，以及发生的不良反应是否可以接受。安全性方面评价的主要原则需根据ICH对安全性评价的总体要求而决定，重点强调安全性评价的全面性、客观性和可靠性。
疫苗的临床试验中应根据疫苗的特点，尤其是创新性疫苗，应尽量选用合理的客观指标（如体温、心电图、ALT等）进行检测，参照临床前安全性研究结果，应将可能需要的所有观察指标项目全部列出。
应根据不同疫苗的特点选择合理的安全性观察指标，如DNA疫苗的安全性评价除常规对生物制品制剂的质量及安全性要求外，还需关注1）整合至宿主细胞基因组的可能性；2）能否产生自身免疫反应或抗DNA抗体；3）外源抗原的持续表达能否产生免疫耐受等问题。
目前在疫苗的临床试验中存在的主要问题还有安全性观察指标的列举不全面、观察指标选择少，并且没有量化标准，难以确定和区别一般和严重的不良反应。
在这里例举一个创新性预防性疫苗采用了比较全面客观的观察指标，以供参考：
下表是美国国立卫生研究院(NIH)过敏和传染病研究所(NIAID)成人不良反应分级表和强度分级评估原则（摘录，2001年5月制定），此表内容多采用通常使用的国立癌症研究所的《普通毒性标准》和WHO的不良反应表，有些内容经过修改，更加适用于变应性疾病和传染病（感染性疾病）的临床研究，其标准按照人体系统分组，某些疫苗的临床试验方案有特定的分级标准，可以替代本表作为特定标准。详见

强度分级评估原则：
上面分级表中未涉及的异常情况，按照下列标准进行强度分级评估
1级轻度短时间的不适（＜48小时)，无需医疗
2级中度轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预
3级重度显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院
4级危及生命极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，显著地需要医疗和住院
严重的或危及生命的不良反应事件：
由临床医师认定的任何严重的或危及生命的临床事件均被认为是4级，包括：癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、急性精神病、严重抑郁症等。
严重的罕见的不良反应常需要大样本量的研究才能发现，有时可能需通过上市后进行进一步评价。但在上市前的临床研究中，应尽可能的增大样本量，以期发现少见或罕见的严重不良反应。而作为主要适用人群为健康个体并包括婴幼儿的疫苗而言，对其安全性的要求较其他药品更为严格，考虑更为慎重。如在必要的情况下，还可进行以安全性作为临床评价终点的临床研究，样本量最低则需符合统计学要求。
以上是我个人在疫苗临床评价工作中的点滴认识，欢迎共同讨论交流。

参考文献：
1、Committee for Proprietary Medicinal Products:Note for guidance on clinical evaluation of new vaccines.London:EMEA,1998.
2. WHO Guidelines on Clinical Evaluation of Vaccines: Regulatory Expectations.2001
3. ICH. 药品注册的国际技术要求（临床部分）.北京：人民卫生出版社.2001.
4. 张延龄、张晖主编. 疫苗学.北京.科学出版社.2004.
5. 谢广中、刁连东、王树巧、范瑛. 免疫接种的反应和处理. 上海：上海科学技术出版社.2001.
6. Luc Hessel. Developing vaccines involving new technologies to ensure safty and timely licensure The industry perspective.Vaccine 20(2002).S70-72.

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