化学药物刺激性试验需注意的几个问题

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2005-06-01

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审评三部：胡晓敏
摘要：刺激性试验是非口服制剂安全性评价的重要部分。本文简要介绍了进行化学药物刺激性试验时需注意的一些问题，以期使刺激性试验进行得更加规范，切实达到试验目的。
化学药物刺激性试验，是指化学药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、皮肤、静脉、动脉、肌肉等非口服途径给药，对用药局部产生的局部毒性。它是临床前安全性评价的组成部分。
化学药物如何进行刺激性试验，及试验中应关注的问题，在《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中有详细的叙述。研究人员在设计和进行刺激性试验时，一般考虑到药物的性质、临床给药浓度、临床给药途径与周期等，多数试验比较规范。但在审评中，也发现一些眼科制剂、注射用制剂在进行刺激性试验时，由于忽略了试验中的一些因素，影响了对试验结果的评价，也影响了品种的注册。本文结合审评中所见，对刺激性试验应注意的问题总结如下：
1.给药方案与临床用药应一致
进行刺激性试验时，给药方案应结合临床的用法用量，一般采用与临床制剂相同浓度进行试验，剂量设计应考虑受试物总剂量。给药周期结合临床用药的周期，注射给药的刺激性试验一般不超过7天，眼刺激性试验连续给药一般不超过4周。试验中，注意药物的配制溶剂与临床用的溶剂相同，给药时间能反映临床用药情况，即刺激性试验与临床应用有相关性。如：某一眼科制剂，其临床的用法为：每天应用5次，连续多天。但进行的试验是：每天仅给药一次，连续给药7天。此试验在设计时，未考虑一日多次用药。根据上述进行的多日、每天给药一次的的刺激性试验结果，并不能真正预示临床一天应用多次的情况。
2.与上市药物的对比研究
进行刺激性试验时，一般不需要与上市药物对比进行研究。但在一些上市药物的说明书不良反应项有刺激性反应的，对这一类仿制或改剂型的药物，在进行刺激性试验时，建议选用已上市制剂作为阳性对照药，判断受试物与上市制剂刺激性的差异，以分析产生刺激性的原因是药物本身引起、还是辅料、工艺等原因所致，利于评价药物的质量。此种情况在眼科制剂也常见。
3.结果的评价
局部用药，出现刺激性试验并不少见。动物刺激性试验结果有分级判断标准，只要刺激性试验结果是在可接受的范围内，此药物就可以用于临床，但在说明书中要进行说明。对于出现刺激性的症状，不能只简单的进行肉眼观察，建议进行病理组织学检查，分析刺激的程度。出现了刺激性，要做恢复性观察，判断药物刺激性是否可逆。试验结果要客观、真实，为临床应用提供参考。
4.其它
有的药物在急性毒性试验、长期毒性试验中已经评价过注射给药部位刺激性，其受试物与拟进行临床研究的制剂相同或具有可比性，可不必进行单独的注射给药部位刺激性试验。
以上只是针对审评中常见刺激性试验资料中存在的问题而提出的个人的看法和建议，供大家参考。但需要关注的并不仅限上述几点，每个品种都要根据它本身的特点考虑，使临床前刺激性试验能为临床应用提供可参考的依据，达到我们进行试验的目的。

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