羟丙基β－环糊精作为静脉制剂的增溶剂需要考虑的问题

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2005-04-21

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审评三部魏农农

摘要：国内将羟丙基β－环糊精作为难溶性药物的助溶剂，在静脉注射剂中的使用逐渐广泛，对该辅料的安全性以及难溶性药物经过该辅料增溶之后引发的问题，应做全面考虑。本文拟就研发此类药物时应关注和注意的问题进行分析和讨论。

一、概述
羟丙基β－环糊精是β－环糊精经羟烷基化的衍生物。其水溶性极好（室温条件下的溶解度大于500mg/ml），对难溶于水的药物有较显著的增溶效果。在国外已将其用于注射剂的增溶剂。该辅料已收载于欧洲药典（第四版）增补版。
由于羟丙基β－环糊精具有较好的水溶性和对难溶性药物良好的增溶效果，现阶段已有不少申报单位利用该辅料，将难溶于水或微溶于水的药物加入羟丙基β－环糊精，并按注册分类5申请生产。
二、国内外使用情况
虽然羟丙基β－环糊精具有良好的水溶性和增溶效果，但FDA到目前为止仅批准了伊曲康唑注射液以及左炔诺孕酮长效皮下植入剂（Jadelle®(levonorgestrel) Implants）使用羟丙基β－环糊精。
国内有两家该辅料的生产商连同相对应的制剂正在进行临床研究，目前尚未批准生产。
三、羟丙基环糊精安全性概述
1、口服给药的安全性
羟丙基β－环糊精口服给药的安全性较高，在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，给药时间长达1年。上述试验动物除出现腹泻增加外，没有观察到其它任何不良反应。但给药时间达2年时，部分大鼠出现胰腺癌。
2、静脉注射的安全性
1）肾毒性和溶血性
静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。所以对羟丙基β－环糊精应非常严格的限定环糊精的残留量。
羟丙基β－环糊精的另一个不良反应就是溶血性。试验证明：在静脉注射途径下，0.02mol/L即会出现轻微的溶血现象，在0.04mol/L时出现明显的溶血。
2）致畸和致癌性
细菌和哺乳动物基因突变测定和染色体畸变试验可知，羟丙基β－环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基β－环糊精的致癌试验呈阴性。但在为期2年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变。但这种试验结果并没有出现在小鼠和犬上。
3）生殖毒性
妊娠和哺乳的大鼠分别静脉注射给于400mg/kg的羟丙基β－环糊精，未对幼鼠产生不良影响。
从FDA批准的伊曲康唑注射液说明书的警告项下可知，羟丙基β－环糊精主要在肾脏代谢，特别是该辅料的主要杂质β－环糊精的肾毒性较大，所以肾功能不全的病人应慎用。此外羟丙基β－环糊精可导致大鼠胰腺癌的产生，但在小鼠的致癌性试验未见发现。目前临床使用中尚未观察到致癌性的不良反应报道。
四、需要考虑的问题
使用羟丙基β－环糊精制成的粉针剂，在处方中没有添加乙醇、丙二醇等混合溶剂，对血管的刺激性有明显的改善，这正是使用该辅料独特的优点。但正是由于大量使用羟丙基β－环糊精，我们对其增溶机理、体内外的存在形式以及药物和辅料的体内代谢行为尚不清楚，由此引发如下思考：
1、羟丙基环糊精尚在临床研究阶段，虽然现有的动物的药理毒理试验及文献资料表明，该辅料安全性基本可以保证，但对不同的药物，其适应证、用法用量、治疗时间和周期不同，就现有的申报资料难以证明在临床治疗过程中的安全性。如对于某些抗感染药物，其临床治疗周期一般在12天以上，如在粉针中含有大量羟丙基β－环糊精，对其是否会导致辅料的蓄积并由此产生不良的临床反应，在缺乏试验数据的条件下我们难以评价。
2、目前已上市的难溶性药物的注射剂（小水针），一般是使用乙醇或丙二醇为助溶剂溶解药物。临床使用时用0.9%氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释静脉注射，疗效和安全性已得到临床验证。但现在申报单位在处方中使用大量的羟丙基β－环糊精为增溶剂，增溶机理可能是药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基β环糊精形成包合物，或药物与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物（超分子化合物），致使药物的溶解性大为改变。但对某些适应症的药物如中枢神经系统的药物是否因为溶解性的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。
所以我们认为：此类改剂型已不能简单的按照化学药品分册分类5的要求处理，要根据具体的品种、处方、适应证、用法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床使用的安全性和有效性。
上述仅代表个人观点，希望本文对于药品申请人的研发有所参考，同时也欢迎对此问题进行更加深入的交流与讨论。

参考文献
1、2－Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin,Part II:Safety and Manufacturing Issues.Pharmaceutical Techology Feb 1992
2、FDA批准的伊曲康唑注射液说明书（2001年5月8日）。
3、CTD公司关于对羟丙基β－环糊精的介绍。（www.ctd.com\Hydroxypropyl Beta Cyclodextrin.htm）.
4、欧洲药典第四版增补版。
5、Cyclodextrins in Pharmacy Karl－Heinz