抗肿瘤转移药物研究进展与中药

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2005-09-06

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审评二部朱飞鹏吕佳康

癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因〔1〕。某种程度上说，防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。虽然国内外抗肿瘤转移药物研究的时间、人力、物力投入较多，但还没有一个真正的抗肿瘤转移药物上市。相关研究领域尚缺乏系统、科学的评价手段和方法。鉴于近期在国内有抗肿瘤转移的中药申报临床研究，本文拟结合近年来肿瘤转移研究的进展，对国内抗肿瘤转移的研究情况作一简介，供同行参考。
1、抗肿瘤转移药物研究现状
肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段。肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread)。瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis)。上述过程是一个复杂的、多步骤的过程，大致包括肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离；降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞；进入循环系统随着血流到达并停留于远处的血管壁；穿过血管侵入细胞外基质,最后在特定的组织或器官形成转移灶这样一个过程〔2〕。
关于肿瘤转移机制，分别有“种子和土壤”学说、“机械和解剖”学说、“过滤”学说等〔3〕,但均没有很强的说服力。近年来随着分子生物学的发展，发现此过程分别受“转移相关基因”和“转移抑制相关基因”的调控，并且转移过程与各种细胞因子的功能失调密切相关〔4〕。由于转移过程的复杂性，肿瘤转移的分子和细胞机制尚未真正阐述清楚。
肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等〔5〕，理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能抑制肿瘤转移。目前抗肿瘤转移药物的研究也是针对肿瘤转移的各个环节，寻找具有不同药理作用的受试物。研究较多的有抑制癌细胞粘附、抑制蛋白水解酶对基底膜降解、抑制癌细胞运动、抑制肿瘤新生血管形成、抗血管内凝聚以及抗信息传递的制剂等〔6〕。其中细胞粘附分子、基质金属蛋白酶、新生血管生成因子等是抗肿瘤转移药物研究的热点。90年代国际上有多个基质金属蛋白酶抑制剂、整合蛋白抑制剂、及抗肿瘤新生血管生成抑制剂（TNP 470、酞咪哌啶酮等）进入临床试验〔7〕。但除抗肿瘤新生血管生成抑制剂研究进展较快外，其他方面研究由于没有取得预期的效果，多个临床试验并没有达到预期目的。
天然来源的抗肿瘤侵袭和转移药物的研究也方兴未艾,多酚类化合物如茶多酚、姜黄素可抑制血管生成和肿瘤转移。单味中药材提取物，如刺五加皂苷、猪苓多糖、云芝多糖、金荞麦提取物、紫杉醇等表现出一定的诱导癌细胞凋亡、减少转移癌结节数目、抑制肿瘤细胞的侵袭和运动等作用〔8〕。补益、活血化瘀、清热解毒、化湿利水、软坚散结类的中药复方制剂也表现出减少肿瘤细胞转移的作用，初步研究结果提示，其作用机制与抗迁移机制、抑制细胞外基质的降解、抗粘附、阻断信息传递、抑制血管生成等有关〔9〕。中药为抗肿瘤侵袭和转移药物的研究提供了广阔的药物资源。目前中药抗肿瘤转移的研究仅仅是局限于实验性阶段，整体的研究水平也有待进一步提高和深入。鉴于中药物质基础的复杂性，在真正发现疗效确切的抗肿瘤转移中药制剂之前，还需要进行许多探索性的研究。
2、抗肿瘤转移药物的药效学评价
2.1 非临床药效学评价
建立体内肿瘤转移模型是药效学研究的基础和前提。肿瘤转移模型大致多分为两大类,即自发性转移模型和实验性转移模型。自发性转移模型是一种移植瘤转移模型，其标准部位是腋部背侧皮下移植。凡是从血管或淋巴管直接接种瘤细胞后引起的转移,为实验性转移模型。
在模型建立方面开展的研究工作较多〔10〕，如1840年,Langenbeck将新鲜肿瘤材料接种到狗静脉内,引起了肺内肿瘤生长，是建立实验性转移模型的开端,此后又用啮齿类动物建立了该类模型，以及皮下移植的自发性转移模型。20世纪80年代初，Bogden将瘤组织移植于小鼠肾包膜下,建立了肾包膜下侵袭模型。人类恶性肿瘤裸鼠移植瘤是近十几年来发展比较迅速的研究领域,特别是原位移植技术的引进,开拓了在人体外整体实验研究人类恶性肿瘤的重要途径,使之更接近机体环境的特点。
淋巴道转移的实验研究起步较晚。20世纪50年代,有人用肿瘤细胞进行淋巴管内移植,以后又发展到用鼠类爪垫内侧皮下移植、骨髓腔内移植及阴茎部位皮下移植等建立淋巴道转移模型。为肿瘤转移的实验研究创立了有利条件〔11〕。
国内在20世纪80年代前后对建立肿瘤侵袭与转移模型进行了广泛的研究，建立的动物肿瘤转移模型有小鼠宫颈癌、小鼠胃癌、小鼠肺癌、小鼠肝癌等高转移模型。自1978年由国外引进裸小鼠后,建立了大量人类肿瘤在免疫缺陷动物体内的转移模型,如人肠黏液腺癌、人肺巨细胞癌、人肺腺癌和人鼻咽癌等〔12〕。
目前抗转移药物筛选中，把实验性转移(即将瘤细胞直接移植于动物的静脉内)列为常规方法，操作上也相对简便。而自发性转移模型、原位移植转移模型与肿瘤模型制备相对复杂一些，但更接近人类的肿瘤转移发生发展过程。在动物选择方面，一般常用小鼠。近几年成功建立的人癌细胞的裸鼠转移模型越来越受到人们的重视，逐渐被用于相关研究。
2.2 临床药效学评价
目前国内尚没有进行过真正意义上的抗肿瘤转移药物的临床试验。复习相关文献可以看出，抗肿瘤转移研究大多是一些临床报道，一般多根据临床症状、体征、细胞学及影像学等检查结果,观察治疗期间出现远处转移及原位复发情况，研究方案不尽规范。由于转移相关因素较为复杂，转移情况和瘤种、患者情况，以及治疗方案如手术方式、术后综合治疗的药物、时间、剂量、疗程等因素有关, 并且如果按照随机、分层的原则进行临床研究，临床设计要求的样本量极为庞大,观察周期也相当长。因此,做到前瞻性的配对研究有相当大的难度。
抗肿瘤转移的临床药效学评价，最直接的支持依据应该是对转移灶的影响结果。但在对转移灶出现的时间、部位、病理类型,尤其是微小转移灶的检测方面，目前存在有相当大的困难。因此很难获得抗肿瘤转移的直接指标。通常的采用的肿瘤缓解率、增长速度、辅助性的肿瘤转移生化指标等，难以为抗肿瘤转移作用提供客观的直接依据，更难以将抗肿瘤转移作用与抗肿瘤作用区别开来。这些都给临床研究方案的实施、对受试药物抗肿瘤转移作用的判断带来了挑战。
当前对于抗肿瘤转移药物的临床研究尚缺乏客观、公认的疗效评价标准，评价肿瘤药物疗效的“金指标”还是肿瘤病人的存活率和存活时间。现在临床上使用的许多药物有抗肿瘤转移作用，但都没有以抗肿瘤转移药物面目出现，一方面可能源于这类药物同时具有抗原发肿瘤和抗肿瘤转移作用，另一方面，也源于临床上很难有明确的指标来评价抗肿瘤转移作用。
3、对抗肿瘤转移中药制剂研究的思考
抗肿瘤转移是一个研究投入较多，但研究一直没有取得突破性进展的领域。可以说抗肿瘤难，抗肿瘤转移更难。抗肿瘤药物研究之所以进展缓慢，可能与下列因素有关。
3.1 肿瘤转移机制不明确
虽然目前对肿瘤转移的过程有了大致清晰的认识，认识到肿瘤转移与细胞粘附、降解基底膜和细胞外基质以及血管形成等有关，参与的因子也发现有粘附分子、蛋白降解酶、运动因子、血管生成因子等。但对于内在机制了解的还远远不足。如近年来发现的磷酸化的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族，推测其可能与肿瘤转移有关，但PTP家族成员有近百种,对其生理性底物和功能的了解还十分有限〔13〕。从药物研发的角度看，对肿瘤转移机制还需要进行深入研究,寻找和发现在肿瘤转移过程中起作用的可能分子及其信号通路，从而指导抗转移药物的研制。
3.2 非临床与临床研究的差异性
肿瘤转移模型近年来进展较快，一些体外试验体系也有助于对药物的初筛。在转移模型的制备上虽然还存在许多问题，如肿瘤细胞传代后的稳定性问题，不同肿瘤移植部位、肿瘤来源和状态，以及宿主的免疫状况等都会对模型制备产生影响，导致模型复制中出现低转移率现象。但现有模型模仿了肿瘤转移的一个或多个过程，如果结合多个肿瘤转移模型，还是能够在临床前阶段或者在动物身上，明确药物是否具有抗肿瘤转移作用。如果能够明确药物的作用靶点，而该靶点又是与肿瘤转移相关的，那么将更加明确药物是否有抗肿瘤转移作用。但许多在实验室发现的具有良好抗转移作用的药物，在人体上却得不到同样的阳性结果。在进行研究时，动物试验与人体试验结果之间的非相关性是值得注意的一个问题。
3.3 单纯的抗肿瘤转移策略存在的不足
有统计数据表明,60%的癌症患者就诊时实际上已经发生了肿瘤细胞的转移。通常抗肿瘤作用与抗肿瘤转移作用同样重要。抗肿瘤转移药物必须同时与抗肿瘤药物结合，或者药物必须同时具有抗肿瘤转移和抗原发肿瘤作用才能成为有效的抗肿瘤药物。这也是可能那些单纯以肿瘤转移相关的某一分子为靶点的药物如基质金属蛋白酶抑制剂，临床效果不理想的原因。事实上，如果对原发灶没有较好的治疗作用，单纯的抗肿瘤转移的临床意义将受到很大限制。目前一些有希望的抗肿瘤转移药物同样具有一定的抗肿瘤作用。
3.4 中药作用机制的复杂性
中药的成份较为复杂，很多时候很难阐述清楚何种成份、何种作用机制发挥了抗肿瘤转移作用，也很难区别开抗肿瘤转移作用与抗肿瘤作用，分清是对原发灶的抑制作用或是对转移灶的药理作用。从药品审评的角度讲，一个药物的药理作用、功能主治的界定，需要客观的试验结果的支持。对于抗肿瘤转移制剂来讲，临床前其作用机制的探讨，以及临床研究获得直接的抗肿瘤转移的结果，都是界定其适应症的依据。尤其是临床研究结果，对适应症的界定有举足轻重的地位。对于中药制剂，不管是临床前，还是临床研究，其抗肿瘤转移的作用的界定较之化药更为困难。
4、结语
我国的中药资源丰富,中药的抗肿瘤活性正逐步得到国际的公认。从不同方面、不同层次对中药制剂的抗肿瘤转移作用进行研究，筛选高效、低毒、广谱的抗肿瘤转移药都大有可为。已有研究结果提示，许多具有扶正、提高免疫功效的中药制剂在改善患者生存质量、延长生存期方面具有肯定的疗效，有些中药制剂虽然对原发病灶效果不是十分明显，但对转移灶却有较好的抑瘤作用。如果结合中药制剂的作用特点，合理临床定位，深入研究，通过客观、完善的临床评价指标确证中药制剂在肿瘤治疗方面的优势，对于全面、有效地发挥中医药在肿瘤防治领域的特色和优势不无裨益。相信在今后的研究中,中药在肿瘤治疗领域会有新的突破。