抗糖尿病药物复方制剂研发的几点建议

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2012-09-03

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1.背景
根据国际糖尿病联盟统计，2010年全球糖尿病患者为2.85亿，糖尿病及其慢性并发症已经成为威胁人类健康的重大疾病。近30年来，我国糖尿病的患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，全人群糖尿病患病率仅为0.7%^[1]。2008年全国14个省市的糖尿病流行病学调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7%^[2]。
糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，同时也给家庭带来沉重的经济负担。2010年全世界11.6%的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上，世界卫生组织估计2005到2015年间，中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。如何积极的控制血糖、预防糖尿病并发症已经成为我国医疗卫生领域的一项重要工作。
2.我国糖尿病防治指南
《中国2型糖尿病防治指南》是我国目前糖尿病预防和临床治疗的规范，它是根据全球最新糖尿病研究结果和临床实践的进展，结合我国医疗实践的具体情况而制定，是以循证医学研究结果为基础，符合我国国情和疾病变迁特征，用于指导我国糖尿病患者防治临床实践的指南。
2010年版指南中指出：生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合使用胰岛素促分泌剂者或α糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗^[3]。
3.抗糖尿病药物复方制剂在临床治疗中的需求
随着病程的延长，2型糖尿病患者单药治疗失效的几率逐渐增加，口服治疗糖尿病药物联合治疗成为这些患者的必然选择。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究显示：初发糖尿病患者治疗3年以后，50%的患者需要联合治疗；而治疗9年以后，75%的患者都需要联合治疗，才能使血糖达标^[4]。可见联合治疗是控制糖尿病患者血糖达标必不可少的重要手段。治疗糖尿病药物复方制剂的研发上市为糖尿病的治疗提供了新的选择。
4.抗糖尿病药物复方制剂的优势及局限性
复方制剂中两种作用机制不同的药物联合，可以增加疗效，同时复方制剂的使用减少了单药的剂量,从而可以减少过大剂量的单药治疗所带来的不良反应。同时，复方制剂减少了患者服药的数量，提高患者依从性，可以降低成本，更加经济。
然而，复方制剂在使用中也存在一定的局限性。两种药物剂量比例固定，限制了医生根据患者的具体情况灵活调整不同药物的剂量。对其中任一成分有禁忌症的患者均不能使用该复方制剂，适用人群受限。另一方面，如果所有的不同作用机制的治疗糖尿病药物均组成复方制剂，势必带来临床用药的混乱，反而不便于医生处方和患者用药。
5.抗糖尿病药物复方制剂研发的建议
复方制剂的研发不是简单的将两种不同作用机制的用于糖尿病药物组合在一起，而是需要以临床需求、临床实践以及可靠和稳健的临床试验结果为基础。
综上，我们提出现阶段研发复方制剂的原则如下：
（1）以临床实践为基础。两单方成分在国内已上市，并在单方说明书中已有两个药物联合治疗的推荐用法用量，有大量临床联合用药的实践经验作为开发复方制剂的基础；
（2）以临床指南为指导。联合用药的原则必须遵循我国糖尿病防治指南推荐的组合原则；
（3）以满足患者临床需求为目标。复方制剂仅是联合用药的一种选择，因此，应属于临床实践中最常用方案之一的组合，符合临床需求。
（4）以科学数据作为组方基础。由于复方依据是两个单方的作用机制互补、药代动力学特性匹配，因此，需要有可靠的研究数据支持组方的依据；
（5）以设计良好和充分的临床试验结果作为组方合理性的证据。提供可靠的研究结果支持两种药物联合治疗较单方治疗具有明确的临床优势，安全有效性明确，；
（6）复方制剂的两种药物成分剂量、比例应是目前临床中应用最广泛的推荐剂量组合。
如不符合上述条件，则需要企业依据研究药物的特点，参考国内外相关复方制剂研发的指导原则^[5]，开展两药联合应用的规范临床试验，确定复方制剂的科学性和合理性，且在临床实践中广泛认可并列入指南推荐使用，并加入单方说明书的推荐用法用量中，在此基础上，再考虑进行复方制剂的研发。

参考文献
[1]全国糖尿病研究协作组调查研究组. 全国14 省市30 万人口中糖尿病调查报告. 中华内科杂志，1981,20(11):678～683。
[2]Yang WY, Lu JM, Weng JP, et al. Prevalence of Diabetes among Men and Women in China. N Engl J Med. 2010 , 25;362(12):1090-1101.
[3]《中国2型糖尿病防治指南》2010年版
[4]Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). Journal of the American Medical Association. 1999;281(21):2005?2012.
[5]EMA: Guideline on clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products (2009)

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