FDA对致QT间期延长药物处理实例及对新药研发的启示

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2003-06-26

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FDA对致QT间期延长药物处理实例及对新药研发的启示
药理毒理组张风琴
随着我国社会经济实力的发展，人们生活质量不断提高对健康的关注也日益增强，国内药物研发迅猛发展。同时国家的法律、法规包括对药品的管理也日益完善与健全，人民的健康与生命高于一切。因此新药的研发费用越来越高，风险越来越大。如何及早发现新药研发过程中的不利因素，及合理评估药物的研发前景对药物研发单位十分重要。药物引发的心电图QT间期延长，虽然发生率不高，但潜在危险性大，严重可诱发室性心律失常甚至猝死。国内外对此问题已达成基本共识，加强对致QT间期延长药物的认识和管理十分必要。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为此于2002年11月专门发布了非抗心律失常药致QT/QTc间期延长和前心律失常潜能的临床前评价和临床评价两个指导原则的讨论稿。
延长QT间期的药物可分为抗心律失常药和非抗心律失常药。本文试图从美国FDA对致QT间期延长药物的几种处理实例中，思考对我国新药研发方向的影响。
一、抗心律失常药
抗心律失常药的致心律失常现象，以往认为发生率较低而被忽视，近年来由于抗心律失常药物的广泛应用，治疗过程中出现新的或恶化的室性快速心律失常时有发生，引起临床重视并加以系统研究。
美国FDA通过了延长QT间期的抗心律失常药索他洛尔（Sotalol）和Dofetilide。Sotalol属于II类抗心律失常药，用于治疗威胁生命的室性心律失常和维持房性心律失常病人的窦性心律。对QT间期延长和尖端扭转型（室性）心动过速（TdP）的作用呈剂量依赖性，160-640mg/kg剂量，QT间期延长10-40 msec。但与安慰剂对照的临床试验显示，心肌梗塞后心律失常病人服用索他洛尔一年内死亡率低于安慰剂（分别为7.3%和8.9%），房性纤颤、房性震颤病人死亡率也低于安慰剂（分别为0.44%和0.56%）。
Dofetilide属于III类抗心律失常药[4]，用于正常窦性心律（NSR）的维持和将房性纤颤/震颤转化成正常窦性心律。II/III期临床试验中
（N=976），Dofetilide延长的QTc值减去安慰剂的QTc值后，QTc间期平均延长34msec，且呈剂量依赖性。但高危人群服用Dofetilide的死亡率与安慰剂接近（分别为36%和37%）。
Bepridil作为抗心绞痛药物，剂量依赖性的延长QTc并引起TdP，但对其它治疗手段耐受的人群有效。因此作为二线药物获得批准。
从这些药物被批准的原因可归纳为：剂量依赖性的影响QTc、TdP和室性纤颤，对QTc和TdP发生率的影响可预测；对高危人群和靶向人群的死亡率无影响；影响TdP危险性的因素可控；对广泛的剂量范围进行了探索；对其它的危险性因素进行了探索。可改善耐受人群的症状，虽引起QTc延长，可作为二线药物通过。
抗心律失常药物属于致心律失常的高危险性药物（≥1%），但它又是治疗高危险性疾病的必需药物，如何在这种利弊权衡之间评估新药的开发前景，避免人力、财力不必要的浪费对研发企业十分重要。从FDA的这几个处理实例得到的值得参考和借鉴的因素包括，首先药物致QT间期延长造成致命性危险的可控性较好，量效关系明显对危险性可预测、对造成致命性危险的因素进行广泛的研究利于指导临床用药；其次，在有效治疗下对高危人群和靶向人群的死亡率不增加或略微降低；第三，新药自身有特点，可弥补目前临床用药的不足。
二、非抗心律失常药
非抗心律失常药属于致QT间期延长的低危险性药物（≤0.1%），但这类药物覆盖范围广，品种数量大，它们的危险性也不可低估。
PROPULSID(cisapride)是用于治疗胃食管逆流性疾病引起的烧心（heartburn）。1998年JANSSEN Pharmaceutica 对其产品PROPULSID的说明书进行补充说明更改。称在服用PROPULSID的病人中发现严重的心律失常，包括室性心动过速、室性纤颤、尖端扭转型室性心动过速和QT延长。许多这类病人同时服用了抑制细胞色素P450 3A4酶的药物，增加了cisapride的血药浓度。这些药物包括甲红霉素、红霉素、三乙酰竹桃霉素、奈法唑酮、氟康唑、intraconazole、酮康唑、indinavir和ritonavir。某些影响是致命的。也有未服用上述药物，服用PROPULSID的病人QT延长、扭转型室性心动过速（有时晕厥）、心脏停止和猝死的报道。后由于其严重的心脏毒性，被FDA从临床撤除。
用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的三氧化砷（Trisenox）也可引起心电图的严重改变，QT间期延长。但本品的开发比较快，从研究开始到上市仅3年时间。
分析本品的开发过程，含有砷的制剂用于药学的历史悠久，已有2000年历史，100年前美、欧国家用含砷化合物治疗白血病和感染性疾病，但后来被现代化疗和抗生素取代。最近某些传统中药报道有抗白血病作用，中国科学家随后发现其中的活性成份是三氧化砷。它被用于对一线药物视黄酸和蒽环类抗生素治疗效果不佳，或治疗后又复发的病人的治疗。癌症多中心临床研究对40例复发和耐受的APL病人的疗效和安全性评价表明，其中28名缓解（70%），缓解中期时间为51天。Trisenox可将未成熟的白细胞转化成正常白细胞，与顺式视黄酸效果相似。40例中16例（40%）QT间期显著延长，未发生严重心律异常（一例一过性）。在要求密切监测ECG条件下，1998年3月，三氧化砷被批准为治疗APL的孤儿药物（orphan drug），由Cell Therapeutics, Inc.上市。
抗精神分裂症药ziprasidone，最初于1997年3月18日递交FDA审批，1998年6月该NDA未批准通知送交Pfizer公司。理由是ziprasidone延长QT间期，有造成潜在致死性心律失常的危险。FDA虽确认本品抗精神病的疗效，但无论对典型精神分裂症的病人或对标准抗精神病治疗效果不佳的病人，与其它抗精神病药比较无任何更好的优点。心肾药物研究部结论认为，基于前述理由，不应批准该药上市或作仅作为一种二线药物上市。经查阅美国PDR，Pfizer公司的ziprasidone注射剂，商品名GEODON已上市，但临床适应症限制为，由于本品与其它几种抗精神病药物比较有较强的延长QT间期的作用，多数情况下应首选其它
抗精神病药物。
鉴于临床应用中出现的QT间期延长和严重心律失常的报告，2001年Roxane Laboratory 向FDA申请更改其产品ORLAMM说明书。FDA回信同意企业的补充修改内容，同时提醒生产企业对上市后产品的研究义务，要求进行以下三个研究。Study 1. 建立Orlaam与一种典型代谢诱导剂和一种典型代谢抑制剂之间药代动力学相互作用的试验，提供这种相互作用对QT间期的影响。目的是阐明心传导影响是由母体药物还是代谢物引起。Study 2. 对心传导产生影响时，Orlaam和/或代谢物的血浆阈值水平。Study 3. 在小样本LAAM排泄受损的病人上研究Orlaam的动力学，总结肝、肾损害的影响。要求生产企业4个月内提交试验方案，收到FDA对新方案的认可后两年内提交最终报告。Orlaam的应用也仅限于对其它疗法效果不佳或不能耐受的阿片成瘾患者。
这几例情况对新药研发的启示如下：引发QT间期延长和严重心律失常造成严重后果的，开发前景宜谨慎评估。对有特点的、治疗严重疾患的孤儿药物，治疗益处明显大于危害时，开发前景谨慎乐观，应对各种影响因素进行广泛研究、利弊权衡。可造成QT间期延长，具有潜在引发心律失常威胁生命的药物，与其它已在临床应用于相同适应症的药物比较无明显优势和特点的药物，谨慎评估、准确定位。已批准上市的药物，在临床应用中发现与药物相关的QT间期延长和严重心律失常，具有潜在致死性危险的，生产企业应修改和调整说明书。必要时需要进一步进行临床和基础研究，提供药品的毒性机理，为进一步监控和评价提供依据。必要时，药品可能退居作为二线药物或从市场上撤出。
1997年1月1日至2000年12月31日由于致QT间期延长从美国市场撤除的处方药为全部从市场撤除处方药的40%（4/10）。
三、小结
随着人们生活质量的不断提高，对健康的关注也日益增强。新药的研发费用越来越高，风险越来越大。新药研发过程中及早发现不利因素，合理评估药物的研发前景对药物研发单位十分重要。药物引发的心电图QT间期延长，虽然发生率不高，但潜在危险性大，严重可诱发室性心律失常甚至猝死。对这类药物潜在致命性威胁的危险性的认识和管理已引起国内外的广泛重视。新药研发过程中的及时发现和综合评估就显得尤为重要。
首先在临床前药理毒理试验中，如动物试验显示有药物所致心电图QT间期延长的毒性作用，要综合评价其特性，如为创新药物，研发单位应认真分析进行利弊权衡的综合评估。
如决定继续开发，最好进行广泛的量效关系研究和对各种影响因素进行探索，为临床试验提供尽可能充分的安全性资料，同时应制定详尽、严密的临床安全监测计划，限制使用人群、适应症。临床血药浓度监测为监控毒性作用提供依据；对高危人群和靶向人群的死亡率进行研究，以便对广泛应用药物治疗利弊权衡进行评估；对其它的危险性因素进行探索，以便对适应症人群进行限定。
总之，每一步都需合理设计、认真分析，这既是对生产企业自身负责，也是为人民健康负责。以上只是个人观点仅供参考。
类别:审评二部

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